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按照《中国药典》2020年版编制工作进度安排，四部通则修订草案征求意见稿已于2018年2月起分批次在我委网站面向社会各界公开征求意见。根据征求意见稿的反馈意见和建议，我委组织召开相关专业委员会进行研讨，并整理形成了第二、第三次征求意见稿（第二十一批）。第二次公示修改的内容以浅橘色底纹标记，第三次公示修改的内容以浅灰色底纹标记（详见附件1）。为进一步完善药典通则内容，现在我委网站公开征求意见，公示期一个月。
请相关单位认真研核，将相关意见、修改建议及具体说明反馈我委（见附件2）。来函需注明收文单位“国家药典委员会”，加盖本单位公章，并标明联系人和联系电话；同时发送来函word版到联系邮箱，邮件标题请注明“通则反馈+单位”。
通讯地址：北京市东城区法华南里11号楼 国家药典委员会 办公室（收文） 邮编：100061
传 真：010－67152769
E-mail: shangyue@chp.org.cn
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制 剂：尚悦（电话：010－67079578）
附件：9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则-第二次公示稿
0100 制剂通则--第三次公示稿
国家药典委员会
2019年8月27日
9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则
稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时 间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过 试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是:(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 与长期试验。影响因素试验用 1 批原料药物或 1 批制剂进行;如果试验结果不明 确，则应加试 2 个批次样品。生物制品应直接使用 3 个批次。加速试验与长期试 验要求用 3 批供试品进行。(2)原料药物供试品应是一定规模生产的。供试品 量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应 与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产 一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，至少是中试规模批次。片剂至少应通常为 100 000 片，胶囊剂至少应为 100 000 粒。大体积包装的制剂 如静脉输液等，每批放大规模的数量至少通常应为各项试验所需总量的 10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。(43)加速试验 与长期试验所用供试品的包装应与拟上市产品一致。(54)研究药物稳定性，要采 用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他 变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结 果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。(65)若由于放大试验 比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生 产时，对最初通过生产验证的 3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳 定性试验。(6)对包装在有通透性容器内的药物制剂应当考虑药物的湿敏感性 或可能的溶剂损失。(7)制剂质量的“显著变化”通常定义为:1含量与初始 值相差 5%;或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定。;2任何降解产物超 过标准限度要求。;3外观、物理常数、功能试验(如颜色、相分离、再分散性、 粘结、硬度、每揿剂量等)等不符合标准要求。然而，一些物理性能(如:栓剂的变软、霜剂的熔化等)的变化可能会在加速试验条件下出现;4对于某些剂型，pH 值不符合规定;。512 个制剂单位的溶出度不符合标准的规定。
本指导原则分两部分，第一部分为原料药物，第二部分为药物制剂。
一、原料药物
原料药物要进行以下试验。
(一)影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产 工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用1 批原料药物进行，将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)，摊 成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药物摊成≤10mm 厚的薄层，分散放置，厚度不 超过 3mm(疏松原料药厚度可略高些)进行以下试验。当试验结果发现降解产物 有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量 分析。
(1)高温试验 供试品开口置适宜的洁净容器恒温设备中，高温试验一般高 于加速试验温度 10°C以上，考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素 试验条件下稳定性的变化趋势设置。通常可设定为 0 天、5 天、10 天、30 天 等。60°C温度下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目 进行检测。若供试品含量有明显变化低于规定限度，则在 40°C条件下同法进行 试验。若 60°C:无明显变化，不再进行 40°C试验。
(2)高湿试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在 25°C分别于相对湿度90%±5%条件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目 要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重 5% 以上，则在相对湿度 75%±5%条件下，同法进行试验;若吸湿增 重 5% 以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭 容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求,可以选择 NaCl 饱 和溶液(相对湿度 75%±1%,15.5〜60°C)，KNO3 饱和溶液(相对湿度 92.5%,25°C) 。(3)强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，光源可选择任何输出相似于 D65/ID65 发射标准的光源，或同时暴露于冷 白荧光灯和近紫外灯下，并于照度为 4500Lx± 500Lx 的条件下放置 10 天，光 源总照度应不低于 1.2·106 Lx·hr，近紫外灯能量不低于 200w·hr/m2，并于 第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的 外观变化。
关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数相应光源使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同时防止尘埃进入光照箱内。
此外，根据药物的性质必要时可设计试验:原料药在溶液或混悬液状态 时，或在较宽 pH 值范围探讨 pH 值与氧及其他条件应考察对药物稳定性的影 响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分 析。冷冻保存的原料药物，应验证其在多次反复冻融条件下产品质量的变化情 况。在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并不形成，则可不必再做专 门检查。
(二)加速试验 此项试验是在加速条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品要 求 3 批，按市售包装，在温度 40°C±2°C、相对湿度 75%±5%的条件下放置 6 个 月。所用设备应能控制温度±2°C、相对湿度±5% ，并能对真实温度与湿度进行 监测。检测至少包括初始和末次的 3 个时间点(如 0、3、6 月)。在试验期间第1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。如在 25°C±2°C、相对湿度 60%±5%条件下进行长期试验，当加速试验 6 个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为 30°C±2°C、相对湿度 60%±5%，建议的考察时间为 12 个月，应包括所有的考察项目， 检测至少包括初始和末次的 4 个时间点(如 0、6、9、12 月)。在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间 条件下即在温度 30°C± 2°C、相对湿度 65%±5% 的情况下(可用 Na2CrO4 饱 和溶液，30°C，相对湿度 64.8%)进行加速试验，时间至少 12 个月，应包括所有的考察项目，检测至少包含初始和末次的 4 个时间点(如 0、6、9、12 月)。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱(20〜60°C)。箱内放置具有一定相对 湿度饱和盐溶液的干燥器，设备应能控制所需温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他适宜设备。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中(4〜8°C) (2〜8°C)保存，此种药物的加速试验，可在温度 25°C±2°C、相对湿度 60%±5%10%的条件下进 行，时间为 6 个月。
对拟冷冻贮藏的药物，应对一批样品在温度(如:5°C±3°C或 25°C±2°C)下放置适当的时间进行试验，以了解短期偏离标签贮藏条件(如运输或搬 运时)对药物的影响。
(三)长期试验 长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供依据。供试品 3 批，市售包装，在温度 25°C±2°C，相对湿度 60%±5%10%的条件下放置 12 个月，或在温度 30°C±2°C、相对湿度 65%±5% 的条 件下放置 12 个月，这是从我国南方与北方气候的差异考虑的，至于上述两种条 件选择哪一种由研究者确定。每 3 个月取样一次，分别于 0 个月、3 个月、6个月、9 个月、12 个月取样按稳定性重点考察项目进行检测。12 个月以后，仍 需继续考察，根据产品特性，分别于 18 个月、24 个月、36 个月等，取样进行 检测。将结果与 0 个月比较，以确定药物的有效期。由于实验数据的分散性， 一般应按 95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如 3 批统计分析结果 差别较小，则取其平均值为有效期，若差别较大，则取其最短的为有效期。如果数据表明，测定结果变化很小，说明药物是很稳定的，则不作统计分析。对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度 5°C± 3°C6°C± 2°C的条件下放置 12 个月，按上述时间要求进行检测，12 个月以后，仍需按规定继续考 察，制订在低温贮存条件下的有效期。
对拟冷冻贮藏的药物，长期试验可在温度-20°C±5°C的条件下至少放置 12个月。
长期试验采用的温度为 25°C±2°C、相对湿度为 60%±10%5%，或温度30°C±2°C、相对湿度 65%±5%，是根据国际气候带制定的。
温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯;亚热带有美国、日本、西欧(葡 萄牙——希腊);干热带有伊朗、伊拉克、苏丹;湿热带有巴西、加纳、印度尼 西亚、尼加拉瓜、菲律宾。中国总体来说属亚热带，部分地区属湿热带，故长期 试验采用温度为 25°C±2°C、相对湿度为 60%±10%5%，或温度 30°C±2°C、相对 湿度 65%±5%，与美、日、欧国际协调委员会(ICH)采用条件基本是一致的。
原料药物进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与 封装条件应与大桶一致。
二、药物制剂
药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药物稳定性有关资料，特别了解温度、 湿度、光线对原料药物稳定性的影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主 药与辅料性质，参考原料药物的试验方法，进行影响因素试验、加速试验与长期 试验， 符合一定条件可以应用括号法和矩阵法简化试验方案。
(一)影响因素试验
药物制剂进行此项试验的目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装 条件。供试品用 1 批进行，将供试品如片剂、胶囊剂、注射剂(注射用无菌粉末 如为西林瓶装，不能打开瓶盖，以保持严封的完整性)，除去外包装，并根据试 验目的和产品特性考虑是否除去内包装，置适宜的开口容器中，进行髙温试验、 高湿度试验与强光照射试验，试验条件、方法、取样时间与原料药相同，重点考 察项目见附表。
对于需冷冻保存的中间产物或药物制剂，应验证其在多次反复冻融条件下产 品质量的变化情况。
(二)加速试验 此项试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运 输、贮存提供必要的资料。供试品要求 3 批，按市售包装，在温度 40°C±2°C、 相对湿度 75%±5% 的条件下放置 6 个月。所用设备应能控制温度±2°C、相对 湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。检测至少包括初始和末次的 3 个 时间点(如 0、3、6 月)在试验期间第 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取 样一次，按稳定性重点考察项目检测。如在 25°C±2°C、相对湿度 60%±5%，条 件下进行长期试验，当加速试验 6 个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为 30°C±2°C、相对湿度 60%±5%，建议的考察时间为 12 个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的 4 个时间 点(如 0、6、9、12 月)。在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制订 的质量标准，则应在中间条件下即在温度 30°C±2°C、相对湿度 65%±5%的情况 下进行加速试验，时间至少 12 个月，应包括所有的考察项目，检测至少包含初 始和末次的 4 个时间点(如 0、6、9、12 月)。溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液
等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度。试验所用设备与原料药物相同。对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱(4〜8°C)(2〜8°C)内保存使用，
此类药物制剂的加速试验，可在温度 25°C±2°C，相对湿度 60% ±10%5%的条件 下进行，时间为 6 个月。
对拟冷冻贮藏的制剂，应对一批样品在温度(如:5°C±3°C或 25°C±2°C) 下放置适当的时间进行试验，以了解短期偏离标签贮藏条件(如运输或搬运时) 对制剂的影响。
乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、 泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度 30°C±2°C、相对湿度 65%±5%的条件进行 试验，其他要求与上述相同。
对于包装在半透性容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑 料安瓿、眼用制剂容器等，则应在温度 40°C±2°C、相对湿度 25%±5%的条件 (可用 CH3COOK•1.5 H2O 饱和溶液
文章来源：蒲公英
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