你知道水系统性能确认那些事吗

今天跟大家一起学习和探讨关于药品生产企业的水系统的取样周期以及各取样点取样频率相关的问题。对于水（汽）系统的取样周期及频率，在中国生产质量管理规范（GMP）以及国际制药工程协会制药工程指南（ISPE）中都有所体现。各制药企业在水系统取样周期以及各取样点取样频率制定时会参考以上指南但也会有些许不同。本文就从以下几个方面分析阐述，希望能对您有所帮助。

1、 水系统的PQ时，一般分几个阶段进行，每个阶段的周期有多长呢？

中国GMP在厂房与设备中写明分为三个阶段。第一阶段和第二阶段取样检测时间至少为二到四周。阶段一：考察系统各功能段的功能情况，制定合适的运行范围制定和最终确定操作。清洗和维护程序，证明所产生和输送水符合质量要求。阶段二：持续证明按照SOP运行在确定的范围内，持续证明所生产及输送水达到质量要求。第三阶段日常监控为一年，证明长期性能，确保潜在的季节变化的因素得到评估和处理。

2、 纯化水及纯蒸汽冷凝水及注射用水测试时取样点每个阶段是否一致？

第一阶段每个取样点都要取到，并且药典规定的检验项目都要进行检测。第二阶段每天取样点及检测会减少一些，但是要在一个星期周期内取完所有水点，并检测完成。每个取样点检测项目频次也可能不一样，并且还要区分出口，末端，关键点，非关键点等。取样频次没有明确的规定，各公司的频次也不一样，需要综合考虑质量管理要求，工艺要求，制药用水的用途，系统稳定性，点位数量等，比如纯化水只用于清洗，频次可以适当放宽。根据ISPE-GPG-水、蒸汽和气体取样推荐，关键用点每周取样一次，非关键用点每月取样一次，注射用水每天至少取一个点。重要的是积累数据后根据运行情况加严或放宽。在水系统的定期系统评估期间，取样频率可以通过评估确定。取样频率的增加或减少应以历史数据为基础，基于系统使用点的性能而进行。没有足够的科学证据和统计理由，取样频率不应任意调整，取样频率的下降可能会导致监管审查的增加，减少取样频率也使更多的产品在调查过程中增加风险，因为离上次结果合格之后间隔较长时间的取样，可能会导致测试结果偏离。简而言之，在减少取样频率之前应有足够的考虑。

3、 在水的日常检测中，必须要制定警戒限和行动限吗？制定的目的是什么？

• 警戒限度：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。

• 纠偏限度：系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。

在药品生产质量管理规范（2010年版）第七章设备，第一百零一条中写到，应当按照操作规程对纯化水，注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。这些限度旨在提示（生产）环境的变化，以便在产品质量受到不利影响前进行纠偏措施。能够及早发现水系统偏差的趋势，而采取措施，防止OOS出现，影响正常生产。

4、 警戒限和行动限确立方法。
可以根据历史数据，结合不同洁净区域的标准制定。如采用数理统计（正态分布法）的方法，一般可以将平均值二倍的标准差作为警戒限度，三倍的标准差作为行动限度。其他模型基于负二项分布，或基于其他指数分布模型也是可以的，对于不同的数据选择不同的模型来确定其限度值。限度设定后应定期回顾评价，如每个季度或年度，如果历史性数据表明结果有所改善，则限度也应作出相应调整，以反应实际结果情况。

       文章来源：允咨GMP制药技术

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