一文全面掌握杂质档案

建立杂质档案的目的就是为了产品质量保持稳定！建立杂质档案对质量管理是很有必要的。首先，要有稳定的生产工艺，保证生产出的产品的质量是稳定的，产品中所含的杂质数量、杂质含量是相对稳定的。其次，如果有标准品，先建立标准品的HPLC的谱图。一般来讲，生产工艺和质量标准应该和注册资料保持一致。根据cde指导原则和ICH Q3系列指南，研究，补充杂质档案，不断充实的数据的汇总，对产品杂质情况的变化过程进行持续性的分析。

1. GMP法规关于杂质和杂质档案要求

附录：原料药  

第三十九条  原料药质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。原料药有微生物或细菌内毒素控制要求的，还应当制定相应的限度标准。

第四十条  按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况，注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，从植物或动物组织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。

第四十一条  应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。

2. 杂质的类别

杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。任何影响药物纯度的物质统称为杂质，ICHQ3A中对新原料药的杂质定义为：存在于新原料药中，但化学结构与新原料药不同的任何一种成分。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。一般分为有机杂质和无机杂质。

杂质按其性质还可分为信号杂质和有害杂质，信号杂质本身一般无害，其含量多少可以反映出药物纯度水平。有害杂质如重金属、砷盐，在质量标准中要严格控制，以保证用药安全。杂质按来源分类，可分为一般杂质和特殊杂质。一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物生产和贮藏过程中容易引入的杂质。如酸、碱、水份、氯化物、硫酸盐等。特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。

2.1有机杂质

2.1.1 工艺分析可能存在或产生的杂质

原辅料、中间体、反应副产物全是可能杂质，还有各个原料中引入的杂质，最终残留到成品中有多少。对应每一步的工艺分析及检测结果证据。---要分析可能产生的基因毒性杂质。

2.1.2 降解杂质

2.2 无机杂质

水、无机盐等

重金属、元素杂质

3. 杂质的来源

3.1是由生产过程中引入。(精制未能完全除去，原料不纯或存在反应不完全，中间产物与副产物)。

3.2是在贮藏过程中产生。(贮藏过程外界条件影响，或因微生物的作用，发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有关的杂质)。

4. 原料药的杂质档案应至少包括以下内容

4.1杂质来源的分析

4.1. 1 已知杂质：起始物、中间体、副产物、溶剂、各个设备及原敷料带入的无机离子。

4.1. 2 未知杂质：可预测的未知杂质：在产品易降解的条件下可得到的；在稳定性实验条件下（影响因素，加速，长期）可出现的；不可预测的未知杂质：在产品和粗品中出现的上述几类之外来源不明确的杂质，分常出现和偶尔出现。

4.2制备并保存上述各个杂质的定性定量的数据档案（即留下其指纹特征）

比如选取不同时间生产的产品，按含量方法检验，批数10批或更多，一定要有代表性。分别用HPLC检验，得到每批的产品图，对这些产品的图谱进行分析，检查最多含有几种杂质，将含有最多杂质的HPLC的产品图谱，暂作为杂质标准图谱档案。

对已知的杂质：按主产品标准下的色谱条件，制得相应的色谱图和与主峰的相对保留时间；测定出与主成分的响应因子的校正因子；测定出最低检出限；测定出紫外-可见分光光谱图。

对可预测的未知杂质和不可预测的未知杂质：按主产品标准下的色谱条件，制得相应的色谱图和与主峰的相对保留时间，用二级管阵列检测器，采用定峰扫描，测定出各个杂质的紫外-可见分光光谱图。

结合生产使用的原材料，生产过程中可能产生的降解物或生成的其他物质（可采用破坏试验手段），对每一个杂质，进行定性；按现有手段，不能定性的，也要结合生产工艺和产品的理化特性逐一分析，日后可有条件时，在定性。

通过比较日常生产的产品的检验结果，一杂质数量最多的的一张产品的HPLC图谱，作为该产品的杂质档案图谱。也就是产品的杂质标准图谱。把每批产品的杂质和档案图谱进行比较。来考察生产工艺或贮藏条件对质量的影响。如有异常变化，我们需要分析原因，比如生产工艺波动，人员操作失误等。

4.3累计自产品生产以来各类杂质数据

4.3.1各个杂质个数出现的几率；

4.3.2各个杂质出现的量的变化；

4.3.3对产品出现的新的异常杂质，进行分析（定性定量及可能的来源）；

4.3.4与市场上同类产品杂质个数和量进行杂质谱的比较：

5. 老品种更要加强杂质档案的建立

新品种一般研究资料中都有杂质谱分析，对生产中可能带来的杂质、降解杂质都进行了分析，杂质检测的方法学也做的细，日常杂质控制按照杂质谱进行比对就可以，杂质档案比较容易建立。

老品种的申报资料，方法学做的很粗的，杂质研究很粗糙，有时对可能存在的杂质需要重新进行分析，包括起始物料、副产物、降解产物、无机杂质等几个方面进行分析，然后按照杂质类型对方法学进行验证，再结合日常产品的检测情况进行分析。老品种更要加强杂质档案的建立。

6. 杂质档案的建立需要进行详细的杂质谱分析
ICHQ3A中明确要求：申请人应对原料药在合成、精制和储存过程中最可能(mostlikely)产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行综述分析。杂质谱分析是对药品中各种可能存在的杂质的概貌掌握，通过全面的杂质谱分析，可指引药品制备工艺的开发和优化、质量控制策略的制定；

可使杂质检查工作有的放矢，根据不同杂质的特性来针对性的建立检查方法，有助于检查方法的建立和验证。原料药的杂质谱分析对应于CTD格式申报资料的模块“3.2.S.3.2杂质”。

杂质谱分析的对象应是那些最可能产生的工艺杂质和降解产物，而不是工艺中使用的所有物料、试剂的简单罗列，也不是理论上所有可能副反应的简单排列组合。

杂质研究是贯穿于药品研发生产始终的一项重要内容，杂质档案的建立是杂质研究工作的保存与回顾，非常重要。

本文作者：博普智库作者-毒手药王

       文章来源：博普智库

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