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问题1：欧盟和目前的中国GMP，是否对臭氧验证有强制要求。我们是原料车间，参照D级管理。臭氧验证的周期一般是多少，期间是否测环境臭氧浓度和灭菌效果就可以了？我们七天一灭菌，是否要做三个周期？
答：作为微生物控制的必要手段，应对此程序做验证。考虑到臭氧消毒仅仅是用来控制空间微生物负荷的，而且受影响因素比较多（如环境温度、湿度、臭氧浓度、微生物负荷、洁净室或设备表面其它有机物影响等），多区域或同区域多次验证的结果一致性不太好保证，所以，不推荐强制做三个周期。
当然，如果企业需要积累消毒经验数据，为质量管理提供支持，应该多次执行。
问题2：关于空调自净时间的问题。将环境污染到静态的100倍，是开着空调还是先关闭空调，等到了100倍再开？今天开着空调人为污染了一下，最高才不到10倍。
答：100：1是自净首选方法，对于浓度达不到的可用恢复率检测方法，具体换算公式可以参考ISO14644-3或者GB/T25915-3。
问题3：空调系统做PQ前，加湿用的纯蒸汽系统需要验证到哪个阶段?是不是可以理解为，各系统调试完成后，水系统的PQ1、车间空调的静态，纯蒸汽的PQ1-2同时做，但静态报告等纯蒸汽PQ2出来是可以的？
答：首先，空调系统并不强制要求使用纯蒸汽加湿，尽管有部分国外法规指南提到，空调系统加湿的蒸汽应使用洁净的蒸汽，但是个人认为，这里提到的洁净蒸汽不一定是纯蒸汽，纯蒸汽对药企来说是专用系统。
其次，即便是已经将纯蒸汽的一个用点引到了空调系统进行加湿，可以在纯蒸汽调试完成，可以为空调系统提供稳定的支持之后，就开始空调系统的PQ。空调系统的加湿功能和纯蒸汽的PQ项目（蒸汽质量）关系不大。
反向来说，空调系统PQ之后执行纯蒸汽PQ，可以减少纯蒸汽PQ过程中的环境干扰，这种做法是可以的，如果计划安排紧张，空调系统PQ和纯蒸汽PQ无必然的先后顺序，执行过程中控制好相互干扰即可。
问题4：地漏如果是用消毒液密封，如何确认其有效性（有效期）？
答：与消毒剂的有效期一样。可以通过周期性地对地漏密封的消毒液灭菌效能验证来证实其有效期。
问题5：环境清洁时打开地漏，清洁地漏内部，然后液封地漏。打开地漏的操作是否污染洁净区环境？
答：打开可以，应充分考虑环境污染。最好打开时不适用地漏与非洁净区连接通道，置换式更换消毒液。无菌药品操作区应当采用置换式更换消毒液。一般在无生产相关作业的时候清洁地漏，清洁完成应当按照程序对相关区域进行清洁消毒，避免造成生产环境的污染。
问题6：“专门设计”的称量室在规范上有什么具体要求？专门的措施是指什么？
答：如何防止污染和交叉污染是考虑的主要因素，一般采用单向流。称量室一般采用层流罩设计，材质应易于清洁，如不锈钢。
问题7：空调除房间监控温湿度外，回风，送风选择一个监控，那个意义大？
答：回风更科学一些，空调系统控制温湿度可以分两个层面理解，一是通过送风温度提供房间温湿度，在此层面上，送回风监测都可以，二是平衡，或者去除房间的产热产湿，在此层面上，回风更科学。
问题8：我们公司安装的在线粒子监测系统报警太频繁了，非常不好处理，咨询了下厂家，厂家让我们在软件内部选择其它数据统计模式试试，厂家没有来现场，电话里说的也太简单，我们还是不太明白，这个系统现在有好的经验可以借鉴吗？
答：粒子监测系统（PMS）的流量多采用28.3L/min，而A级区一般要求1m3的取样量，这需要35~36min，对于指导生产来说，这时间太长了，违背了实时监测的初衷。为了快速响应，PMS一般每分钟产生一个数据，然后进行统计处理，通常有两种模式（需要软件支持）：a.平均法，每分钟数据×35.4=粒子总量。b.累积法，连续累积36分钟的数据之和，作为粒子总量。
做结果判定时，建议逐步分析：
1.如果方法a数据超标报警，可在软件上切换查看方法b的结果，决定是否放行。
2.即便是a报警，b可以放行，连续的a报警也应该引起重视，并根据此制定管理措施。比如，连续几次a报警，应停止生产并做相应的调查处理。单次a报警数据超过某一个限值（企业自行设定），应停止生产并作相应的调查处理。
考虑到大量的报警会浪费管理资源，可以变更设置：单次a报警可以设置为预报警，当a单次数值超过某一个限值（企业自行设定）或者连续出现几次a报警，或者方法b的数值超出标准值，才出现正式报警。预报警作为一种管理手段，也应定期分析，考虑是否会存在潜在风险。
问题9：对于新建的D级洁净区，在初次验证时需要做三次静态和三次动态吗？
答：微生物的监测，目前GMP中给出的标准是动态的标准，但是作为空调系统本身的性能确认，首先我们要确认在静态状态下洁净室内的环境（微生物、粒子）是符合要求的，以便于在动态时如果出现微生物超标，为查找原因提供依据（是本身空调的性能达不到还是人员操作带来的污染），通常药企的做法是静态和动态都做微生物监测。
问题10：称量过程中是否所有物料都要在不同操作间进行？对于所用物料种类较多的产品该如何操作才能更有效提高效率？
答：没有具体要求，原则上是防止污染和交叉污染。同一产品、同一批号使用的物料可以再一个操作间内进行称量，否则需进行彻底清洁后再进行下一批号所需物料的称量。
点评：不同物料可以在不同时间段使用同一称量室称量，但切换物料时应彻底清洁。称量同一产品的不同物料之间可以按照“小清场”的程序执行，也可以同时称量用于多批次产品生产的同一物料，减少清洁、转运时间，提高效率。
问题11：称量室设置在仓库还是在生产洁净车间内，未脱外包的物料是否能进入生产洁净区吗？
答：库房和洁净区均可，未脱外包但已清洁的可以进入非无菌药品生产洁净区，通常情况下应脱外包。称量室的空气洁净度级别应当与生产要求一致，对于进入洁净区的包装应保持清洁，并注意包装材料不得有掉屑、产尘、有异味等，不得影响生产环境、生产工艺、产品质量。
问题12：设置专门的称量间，如果不在生产洁净区内，称量分装的物料能从仓储区再送入生产洁净区吗？
答：可以，称量间的洁净级别应与生产环境的洁净级别一致，称量后装盛在密闭容器内，规定转运方式，并有进入洁净区的清洁程序。
点评：称量后的物料包装应满足生产要求，外包装在转运过程中应能够有效地保护物料，避免受到影响和污染，同时外包装也不得污染、影响生产环境。
问题13：空调系统既然是不能清洁的，那日常需要哪些维护呢？
答：维护工作有很多，简单列举,供参考：
洁净空调至少为三级过滤，初效、中效应定期清洗或更换，高效过滤器的泄漏率应定期测试，或评估是否堵塞，必要时更换。空调机组的其它机械部分，应定期检查，如：风机润滑，风机皮带磨损更换（或皮带张力调整），表冷器、蒸汽盘管内外部的定期清洗等。空调系统风量、压差等参数在监测过程中发现偏移，需要纠偏调整。空调系统相关的仪表，应定期校准。
问题14：无菌室人流两个B级和C级区域中间需要加一个气锁间吗？
答：此问题基于连续的更衣流程，建议分成几种情况进行讨论：
如果C级更衣和B级更衣之间没有任何其它人流分支或活动，C级更衣和B级更衣之间可以不设置气锁间。
如果C级更衣之后有两个分支：
1是继续更衣B，
2是进入C级洁净区，建议在B级更衣和C级更衣之间增加一个气锁间，从气锁间分成两个人流分支更好一些。
问题15 ：制药行业无菌制剂生产对B级区地面有做接触蝶吗？如果有那判断标准的依据是什么,频次有标准吗?
答：有的。USP1116中有部分要求，GMP中表面微生物的标准也适用于地面，考虑到关键程度，建议在B级区增加地面监测，C/D级可以放宽要求。而监测频率则需要根据企业情况自己评估。
问题16：活性炭称量与普通物料称量可以都在层流下操作吗？用不用单独设置活性炭称量台（室）？
答：可以。活性炭称量与普通物料称量可以都在层流下操作，但是考虑到活性炭难以清洁，建议单独设置活性炭称量台。
问题17：称量物料时用排风扇将粉尘直接排出室外可以吗？还是必须用百级层流方式？
答：直排不可以，但也不是一定要有百级层流。称量或配料间应有单向流，以保护产品和操作人员，一般通过烟雾试验确认是否为单向流。至于级别，至少应当与生产环境的要求相一致。称量室的空气洁净度级别应当与生产要求一致，具体级别可根据企业所生产的产品和工艺确定。用排风扇将粉尘直接排出室外的设计无法保证生产环境的洁净，不符合安全和环境的要求。
问题18：产尘操作间（取样、称量、粉碎、混合等）防止粉尘扩散的措施，是否需要房间空气直排并保持相对负压与设置除尘设备，或者二者采取其中一种方法即可？
答：负压和除尘装置一定要有，除尘装置的形式和直排要依据产品特性而定。
问题19 ：A级洁净区GMP规定微生物＜1，空调系统PQ测试的时候，发现有个别培养皿长菌，有人认为多点计算平均值，结果合格就可以放行。也有人认为，长菌就是不合格。我们应该怎么处理呢？这个GMP规定怎么解读比较好呢？
答：标准定义为“＜1”，可以另类理解是定义为“0”，“＜1”代表着未检出，是基于当前的检测条件而言。不使用“0”，是考虑了检测的不确定性。
对于平均值的理解如下：
1.每个测试样品的取样量或测试时间和标准规定不一致，如GMP规定沉降菌的单位为“cfu/皿*4小时”，但实际仅放置了0.5小时，检测结果应使用平均值的计算方法折合到标准单位。
2.每点连续取多个样品，以平均值作为该点微生物负荷水平；
3.每个区域，多个测试结果取平均值，作为该区域微生物负荷水平；
对于微生物检测结果的判定，应每点单独判定，“＜1”就意味着只要有微生物检出，就算是超标，就应该进行调查分析。
对于微生物负荷水平的平均值，一般不用于判定是否合格，主要用于统计分析，如:洁净区微生物负荷分析、微生物负荷趋势分析报告等。
所以，如果把“＜1”理解为可以多点或多个测试数据取平均值（小数），平均值＜1即判定合格，这种判定方法是不妥的。
问题20：我们是老系统，静压箱没有检测孔，为了检测上游浓度，是在高效上方打孔测试，还是在中效主风道附近测试？如果改造测试孔，每个高效口上面都留，还是找一个最远的？
答：两种方案都可以，如果不想做大规模改造，在每个系统上选择1-2个去改造就好，但是第一次的普测，和第二次、第三次等的复测都需要热发，如果想第一次普测热发，以后整改用冷发，建议每一个改造。
问题21：A级和B级洁净区：温度20~24℃，相对湿度45%~60%；C级和D级洁净区：温度18~26℃，相对湿度45%~65%；目前温湿度要求是怎么规定的？
答：当药品生产无特殊要求时，洁净室的温度范围可控制在18~26℃，相对湿度控制在45%~65%。由于无菌操作核心区对微生物要求较高，对该区域的操作人员的服装穿着有特殊要求，通常进入该区域的操作人员会穿着两层洁净服，因此该区域的温湿度要求相对严格一些可按如下数值设计。
A级和B级洁净区：温度20~24℃，相对湿度45%~60%。
C级和D级洁净区：温度18~26℃，相对湿度45%~65%。
问题22：称量间（D级）一定要有捕尘装置吗？
答：应采用有除尘功能、单向流的称量设施，而不是捕尘设备。
问题23：可最终灭菌的注射剂车间、称量间安装有捕尘罩，是否符合2010年版GMP要求？
答：风险较大。称量间宜使用单向流如装有捕尘罩除尘管道的设计应考虑有足够的传送速度，以确保将粉尘带走而不至于让其沉淀在管道内；应根据粉尘的密度确定所需的传送速度，不同物料的密度可能不同，传送速度就有所不同，要考虑传送速度的调节。
问题24：在层流下称量，据我们所知，层流下天平读数不稳，这个问题如何解决？单独设置称量室并保证负压，可否？
答：①从技术上讲，层流不会影响天平的读数，层流下天平读数不稳，是设备选型不当或调节不当造成的，
②从GMP要求讲，产尘操作区应设置成负压控制，层流技术是形成负压控制的方法之一，我们鼓励采用更好的方法来避免交叉污染。
点评：如果层流符合要求，可以制作合适的外罩在读数时罩住天平，也可以购买带罩、门的天平。
问题25：高效检漏用的气溶胶发生器，扩散用气体必须是氮气吗？
答：PAO油属于易燃易爆液体，使用热发时，需要加热到400度，高温状况下接触压缩空气（含氧气），容易起火，发生危险，所以，热发一定要使用惰性气体；使用冷发时，在常温下，利用空气吹溅原理产生气溶胶，使用压缩空气，危险性相对小一些。
问题26：表面微生物我们的监测策略是有生产时才监测，而PQ中的动态测试我们是模拟的，所以没有在PQ中进行表面微生物测试，只测了浮游菌和沉降菌，这样做能被接受吗？
答：我的建议是PQ性能确认中做得更全面一些，三种状态同步监测，日常监测过程中也要对三种状态的微生物都做关注，但是策略可以调整，不需要完全同步，沉降菌一直保持监测，如果企业有精力，浮游菌和表面微生物也一直保持监测，如果企业精力不足，可以考虑浮游菌和表面微生物阶段性的替换监测，对于所有房间和关键房间的监测原则，也类似上述原则，PQ对所有房间进行同步监测，日常监测也应该对所有房间进行监测，但是不同的房间（看关键性）可以不同的频次，不同的点位（看关键性）也可以不同的频次。
问题27：高效检漏，一年测一次可以吗？
答：C/D级的每年测试1次，最长每2年测试1次，A/B级建议每6个月测试1次，或者A级每6个月测试1次，B级每年测试1次。可以参考下EU GMP最新的附录1 无菌药品（征求意见稿）。
问题28：穿越不同级别生产线连接处的隔离采用何种措施较好？
答：开口尽量小，并采用压差监控。压产较大的一般采用缓冲间的方式进行过渡控制，以防止涡流，还应考虑开口两侧的洁净级别不同，采取的措施也不同。
问题29：“目视操作区域”如何理解？目视操作的区域指的是什么？
答：用眼睛观察的操作区域。2010年版GMP取消了1998年版对照度的具体规定，目的是使企业可以根据产品及工艺特性确定适合的照度标准，一般主要工作区域不低于300勒克斯，例如：对于需观察性状、颜色、粒度的区域的照度，以正常视力的操作人员可以正确识别的照度为宜，对于灯检工序可以依附灯检设备的要求确定照度，也可使用标准样品的方式使该岗位员工都能准确地识别异物的照度为标准。具体照度要求可以参考《医药洁净厂房设计规范》国标执行。
问题30：制剂生产过程的控制操作，一般在专用操作间单独进行，像胶囊分装、片剂压片等控制装量的，能否在生产线（同一房间）的旁边，进行这种简单的检测？
答：可以。在生产现场进行过程控制时应注意控制检验样品，对于受检验过程影响无法确保产品质量的样品应按废品或不合格品处理，避免混入正常产品。
问题31： 哪个法规可以看到A级在线监测的要求？B级有这样的要求吗？
答：EU GMP 附录1 无菌药品的生产，第9条，对于A级区，在关键工艺的全过程中，应当对悬浮粒子进行连续监测……第10条，建议在B级区也采用类似的检测系统，而取样频率可以适当降低。……综合说，即便是A级，也可以按照风险程度确定关键性，关键的A级背景-B级区域，建议设置一个在线粒子探头，作为参考。一般性的A级背景-B级区域，设与不设看企业投资。
问题32：仓储区、常温库，我个人认为不用连续监测温、湿度，对于有特殊要求的物料应该用连续措施，如果只存于纸箱内，连续监测温、湿度的意义何在？
答：库房的管理主要考虑的是物料的养护，如果是纸箱的专用库房则不需要连续监控。原辅料常温库可以定期监控，提倡连续监控。
问题33：物料及产品的贮存条件中的温度是执行药典标准吗？如常温：药典指10～30℃，《药品经营质量管理规定》（GSP)规定为0～30℃，是否都可以釆用？
答：应该执行《中国药典》的标准。除特殊物料或特殊制剂外，通常情况低温对物料成产品质量不会产生不良影响，对于液体物料、制剂应考虑冰冻、解冻对其质量和包装的影响，如有必要应进行冷冻试验，考察证实。
问题34：物料产品的储存条件方面：物料的常温控制与产、成品的温度控制条件一样吗？若物料的常温控制≤30℃，则要求太高了，生产厂家也不具备此条件，作为使用单位控制大宗类原料≤30℃储存非常困难。
答：应按物料质量标准规定的贮存条件贮存。
问题35：无菌检验的级别必须是B+A级吗？药典要求的是C+A，但是GMP要求与生产环境一致，如何做？
答：C+A即可。检验相关的要求可依据药典执行。也可以与生产环境一致，即B+A级。
问题36：QC微生物、无菌检验的超净工作台的背景级别，以及超净工作台下的洁净级别如何描述？
答：背景为C级，工作台为A级。
问题37：生产区内如何设置休息区？是否一定要进行完全隔离（原料药合成区）？
答：应有单独的房间，还要考虑不得对洁净区造成不良影响。对于生产区内设置休息区，除需考虑不对洁净区造成不良影响外，还应考虑安全、职业徤康的问题，不得对员工造成危害。
问题38：我们公司C/D级洁净区的压差梯度设计为10Pa，调试的时候也是按照10Pa去调的，但压差有波动，偶尔会低于10Pa（最低8Pa），质量部认为压差和GMP规定不符，需要重新调节，但工程部认为这个差值很小，出现时间也不多，不会影响产品质量，不需要调节，我们应该怎么去管理压差这个事？
答：CFDA GMP规定，不同洁净区压差应≥10Pa；EU GMP和FDA GMP规定，洁净区对外压差应维持10~15Pa(推荐值)；从GMP规定来说，压差低于10Pa属于偏差，应该进行处理，质量部的意见没错。从这个问题的源头来说，设计院设计压差是10Pa，是没有考虑压差的波动情况的。在空调调试之前，质量部和工程部应该沟通一致，确定一个范围，举例10-15Pa，或13±2Pa。在这个沟通一致的基础上，后续就好管理了。
问题39：有没有用于大型厂房的，冷发的呢？我了解的都是用于百级净化台的，可以用冷发；用于大型厂房的，都是热发的。
答：热发的原理是加热到沸点，使用惰性气体促进蒸发产生气溶胶，发烟量比较大。冷发是常温，气体吹溅产生气溶胶，发烟量比较小。所以，冷发不能支持大面积测漏。
问题40： 自静时间的标准15-20分钟，定底限的目的是什么？
答：自净时间反应的是洁净室去除悬浮粒子污染物的能力，通常是用100:1的自净时间来表示，按照理论公式计算，换气次数与自净时间关系如下图：
通常洁净室的最低换气次数在15-20次/小时，也就是自净时间在18分钟左右，对于B级房间自净时间在6-8分钟，但是考虑到以上是基于悬浮粒子均匀分布理论计算出来的，而房间是乱流形式，因此在涡流的地方，自净时间可能会有所延长，因此给出15-20min自净时间这么一个指导值。
问题41：中控室肯定是在生产区内，与生产公用空调系统，是否可以理解为在中控室做物理检查是可以的？但如果做内毒素、血凝效果是否也是可以（以上两项为活性检定）？
答：中间控制是指用于生产过程调控的检验，内毒素、血凝效果不属于生产过程的调控。
问题42：洁净区环境监测的准备和培养能否在生产区内中间控制区进行？
答：都不允许。洁净区环境监测用培养基终端灭菌或预配养应在化验室完成，不能在生产区内中间控制区进行。洁净区环境监测的准备和培养应在实验室完成，培养过程可能会有微生物生长，易对生产环境造成不良影响。《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）（2010年版）要求：用于环境监控的培养基需特别防护，最好应为双层包装和终端灭菌，如果不能采用终端灭菌的培养基，那么在使用前应同时进行100%的预培养以防止将外来的污染物带到环境中以及避免出现假阳性结果。
问题43：库房物料是否可以不按原辅料、包材分区存放？可否只满足原辅料、包材严格分开即可？
答：不需要分区存放。应按品种、按批号分开存放，便于搬运存放并能有效地防止污染或交叉污染。
问题44：洁净区的层流流型干扰测试是仅适用于A级层流吗？
答：关键工艺区域对环境要求较高，设计成A级，做干扰是有一定道理和意义的，其他区域本身就是乱流，气流干扰相对影响较小，视情况决定是否需要做就好。
问题45：印刷包装材料还需要专人、专库管理吗？
答：库房的管理本身就应该是专人、专库。印刷包装材料应该是限制进入，即未经许可不得进入。印刷包材应严格控制做平衡管理，避免混淆，对于废弃、残次品等印刷包材也应严格控制，销毁时一般在QA监控下采用合适的方式进行销毁，避免流失。
问题46：生产普通口服固体制剂的企业，物料取样区是否可以采用取样车取样的方式？中药企业应该考虑它的特殊性。作为中药生产企业，辅料用量很少，还需要设置单独的取样间吗？用取样车可以吗？
答：非无菌药品的物料可以。但采用取样车取样，应有单独的房间，以利于防止污染和交叉污染。取样车可以是一种选择方式，但取样车应满足第六十二条规定的要求。取样环境的空气洁净度级别应当与生产要求一致，应当能够防止污染或交叉污染。
问题47：质量控制设罝的阳性检测和菌种传代可以设在同一房间吗？
答：可以。阳性检测室和菌种传代可以用同一房间，只要设置符合要求的生物安全柜或隔离柜，实验室的空气流向符合要求，有程序保证能彻底清洁、消毒即可。
文章来源：制药工程论坛
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