欧盟无菌附录修订草案中 PUPSIT 要求仍遭到业界反对

欧盟无菌 GMP 附录（Annex 1）第二轮征求意见期已于 7 月 20 日结束，此次意见征求可能是对于欧盟无菌附录重大修订最终敲定之前的最后反对机会，业界再次对于要求过滤器测试策略的提议表示担忧，认为该策略可能导致其想防止的严重污染。

虽然非肠道药协会（PDA）承认，欧盟无菌 GMP 附录1的最新修订草案是对先前版本的改进。但有争议的使用前灭菌后完整性测试（PUPSIT）策略仍然引发了其他行业群体的担忧。有建议希望扩大免除制药商进行 PUPSIT 研究的标准，另有建议是扩大附录，以包括除限制进入隔离系统（RABS）和隔离器外的可以保护 A 级区域的其它类型的技术。

业界对于该附录的修订极为关注，仅针对 2017 年 12 月第一轮征求意见稿就有来自 140 多家企业的 6200 多条意见。【欧盟无菌GMP指南第二轮征求意见稿发布 2020/02/22】欧盟委员会曾要求 16 个行业团体对附录进行逐行评论，并从其他团体收集反馈意见，但反馈意见直至定稿版本颁布后才会公开发布。但由于新冠疫情等原因，目前尚不清楚无菌附录的定稿版本将会何时发布。

PDA 表示，总体而言，最新的草案是对 2017 年以前版本的改进，但还需要做更多工作。“我们看到许多改进以及对先前反馈意见的接受。但是，由于主题的复杂性，公司经验的不同，以及检查机构依赖于附录的附加解释，因此，需要进一步澄清。在不进行修改的情况下，附录的某些部分会给行业和检查人员造成混乱和不确定性，从而导致将资源分散到那些对改进生产工艺和确保长期产品供应有着最大影响的重点领域之外。”PDA 还表示，某些要求和示例是惯例性的，可能会限制未来的创新方法，并且附录对于使用基于风险的替代方法以及更多“惯例性”要求所传达的信息混乱。

PDA、ISPE 和欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）/欧洲疫苗等团体均对 PUPSIT 持保留意见。这与两年前附录修订期间业界的反对声是一致的，当时行业团体呼吁取消 PUPSIT，因为这种测试可能会引入其本想防止的严重污染。【欧盟 GMP 附录 1 修订将保留对使用前和灭菌后过滤器完整性测试的要求 2017/10/10】

EFPIA/欧洲疫苗则表示，“由于需要对过滤器组件和无菌过滤器下游的管道进行必要的操作，PUPSIT 的实施和执行增加了工艺复杂性，并固有地增加了产品污染的风险。”ISPE 建议扩大免除制药商进行 PUPSIT 研究要求的标准。附录表示，“由于工艺限制（例如，过滤非常少量的溶液），PUPSIT 可能并不总是可行的。”ISPE 表示，应将此排除范围扩大：当这种测试“对无菌边界带来不可接受的风险”时，则无需进行此类测试。PDA 表示，虽然附录中关于 PUPSIT 的语言是对先前版本的改进，但是“有些地方需要进一步说明”。例如，需要“强调这一章节的质量风险管理（QRM）目标”，并删除可能被误解的示例。

EFPIA 还建议扩大附录范围，以包括除 RAB 和隔离器外可以保护 A 级区的其它类型的技术。“在提供支持将物料转移到隔离系统中的技术方面，快速转移技术和转移隔离器对于某些应用非常有用，但是还有其它技术应予以认可，例如无接触转移系统（NTT）、小型转运槽等。非常适合于组件（例如 , 装有预充注射器的槽）的转移。”

另外，EFPIA 建议欧盟委员会取消关于污染控制策略原则也适用于非无菌产品的陈述。附录指出，尽管对于非无菌制药商而言并非强制性的 , 但污染控制策略可用于支持非无菌但有必要控制和减少微生物、微粒和热原污染产品的生产，例如某些液体、乳膏、软膏和低生物负荷生物中间体。EPFIA 表示 , “包含这一陈述为非无菌产品的要求期望提供了很大的不确定性。欧盟附录 2 法规中提供了用于生产非无菌产品的污染控制的指导性指南。附录 1 的期望均应直接交叉链接或包含在附录 2 中，以确保对非无菌生产的要求明确具体。”

       文章来源：识林

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