质量人必看 | 研发阶段质量体系的建立

1. 组织机构和管理职责

无论处于研发的哪个阶段，都应该建立企业组织机构和管理职责类的文件，至少细化到部门职责，最好可以具体到岗位。研发阶段一个很大的问题就是职责分工不明确，不合理。涉及到研发关键技术和推进的部门或岗位应该明确其责任清单。

任何阶段的研发企业都应建立培训管理制度，培训缺陷已经进入FDA483排名前五，作为制药企业，为了质量体系的建立和质量文化的形成，必须重视培训。

推荐资料：
岗位职责-生产

2. 物料系统

研发各个阶段都应该建立物料管理程序，要求可以差异化（差异可能存在与不同阶段的物料质量标准和放行原则），但必须有管理制度并形成文件。

对于物料的采购、接收、编号、入库、放行、存放、领用和发放、退库等制度化，可以根据试验规模制定简单便捷的物料管理原则。特殊物料还需要考虑安全环保等特殊法规要求。

推荐资料：
2010版GMP实施指南-物料系统
物料采购规程

3. 设施设备系统

设计、配备与研发产品类型、阶段、规模相匹配的研究场所、设施和设备仪器。对于试验仪器，数据可靠性的要求适用于研发的各个阶段。

（工艺验证的三个阶段：设计、确认、持续确证，研发处于设计阶段），但是必要的厂房、设施、设备、仪器确认不可少，尤其是用于临床试验样品的生产。

根据研发的不同发展阶段，可能需要制定的基本文件有：工程管理、设备的生命周期管理（可以根据需要拆分细化）、厂房设施/研究场所管理、计量和校准管理、计算机化系统管理、水、空调、气体等系统管理（如有）等。 

推荐资料：
厂房、设施及设备确认管理规程
厂房设施验证

4. 实验室控制系统

研发阶段不管是工艺开发还是方法摸索，都存在大量的实验室工作，在这里强调两个关键点：样品管理，检验数据管理和记录。注意实验流程和检验数据的采集、处理、审核、报告、备份、储存等数据生命周期的管理。

除此之外，实验室可能还需建立基本的取样职责和方法规程，所用的仪器、试剂、标准品、培养基等管理规程，实验室异常结果处理规程、稳定性研究（基于ICH Q1并符合申报资料的要求）、留样管理（留样应符合GCP特殊要求等，以保证实验室各项管理流程顺畅。

推荐资料：
模块六样品管理
QC实验室管理（上）
QC实验室管理（下）

5. 生产系统

生产系统主要是操作流程和操作环境的管理。如果在洁净区内生产，相对应的人和物的进出、洁净区内操作、环境控制等管理规程必须配备。

工艺操作流程可能在早期直接用试验方案和记录的形式。进入中试和临床生产阶段，可以形成工艺规程和批记录。研究阶段的包装和标签应有匹配的管理制度，临床样品的包装和标签还应符合GCP要求。

研发阶段涉及委托（单工序/多工序的生产委托）和样品转移的情况较多，对于这种情况应建立程序对具体的职责和流程进行规定，如属于集团内部应形成管理文件，如属于外部委托应形成书面协议，避免混乱和差错。

推荐资料：
人员进出洁净区标准程序
人员、物料进出洁净室（区）管理制度

6. 质量系统

6.1 ICH Q10质量体系的四要素：

（1）工艺性能和产品质量监控，研发阶段就是为了获得这部分的知识，以建立控制策略。

（2）变更，是研发过程的固有部分，应有文件记录；变更管理程序的形式应与药品研发的阶段一致。研发阶段的工艺、标准、方法必然存在变更，如果可以将这个过程记录下来，是获得产品知识的重要来源。变更程序的记录形式和涉及范围都可以根据企业实际情况设定。

（3）纠正和预防措施，探索产品和工艺的可变性，将纠正和预防措施纳入反复的设计和研发过程。

（4）管理审核。管理审核和CAPA可以与项目管理制度结合。从开发、小试、摸索放大、中试、临床，各个节点制定风险控制策略，定期进行审核、回顾、CAPA和改进。

推荐资料：
中文版最新全套ICH指导原则-Q10
ICH Q10

6.2 质量系统还应建立基本的文件和记录管理要求：管理形式可以以研发项目进度出发，文件和记录的发放、审核和批准从风险控制的角度实现形式灵活，同时注意数据可靠性的实现。

6.3 供应商管理：用于中试和临床后的物料供应商审核与商业化生产的供应商审核不建议有差异，从物料的关键程度，进行审计、物料评价和资质确认。 

6.4 偏差管理：记录的形式、是否形成独立的记录、审核和批准的程序可以与研发阶段相适应。

6.5 产品放行：临床阶段参考以上法规指南建立放行审核要求，临床之前应建立内部放行制度。

6.6 内部审计：作为研发阶段质量体系有效性的重要检测指标，应定期进行内部审计，审计的标准和范围可以根据研发进度需要。

6.7 不合格品、召回、退货、投诉、不良事件和不良反应等可以根据研发产品类型和临床试验的具体要求制定程序。

6.8 质量手册：作为ICH Q10的要求，包含以上制药质量管理体系的主要内容。

6.9 质量风险管理：建立质量风险管理程序，同时在研发的各个阶段应用风险评估的工具推进研发项目。研发型企业应建立质量风险管理小组，并且建议由企业高层进行管理。

推荐资料：
文件管理制度

7. 研发阶段的技术规程 

研发阶段的质量体系增加这部分内容，可能包括：工艺研发和放大；处方研发（包括包装容器/密封系统）；给药系统的研发；分析方法的开发等技术文件；GLP、GCP、注册等技术要求；其他研发阶段需要的技术文件。

推荐资料：
GLP相关法规收录
《NMPA培训-2020GCP药物临床试验质量管理规范》
注：更多资源请点击【阅读原文】链接查看。

       文章来源： 博普智库

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