质量风险管理的基本流程和风险管理工具

对于质量风险管理，ICH Q9中已详细说明了其重要性。所以各制药企业需要建立完善的风险预警机制，及时对各种可能影响药品质量的因素进行风险分析，经风险评估后把各类风险控制在可接受的范围之内。

以下为ICH Q9原文：

“The manufacturing and use of a drug (medicinal) product, including its components, necessarily entail some degree of risk. The risk to its quality is just one component of the overall risk. It is important to understand that product quality should be maintained throughout the product lifecycle such that the attributes that are important to the quality of the drug (medicinal) product remain consistent with those used in the clinical studies.

药品，包括其组分的生产和使用不可避免地会承担一定程度的风险。质量风险仅仅只是整个风险中的一部分。理解产品在整个产品生命周期内都保持高质量是很重要的，这样药品的重要质量属性才能和临床研究中所用到的保持一致。”

1.质量风险管理的原则：

在药品生命周期内，围绕质量缺陷、供应商管理、偏差、变更、投诉、OOS等需要进行确认、评估和相关信息的传达，风险评估有利于这些活动的开展，风险评估活动可以帮助制定应对于质量缺陷的措施，可以与药监机构配合实施相关活动。

2.质量风险管理的基本程序：

2.1风险提出

当存在质量缺陷、供应商管理、偏差、变更、投诉、OOS、产品共线、有高活性等特殊产品等经判定需要进行风险确认、评估时，应启动风险评估程序。

基本的需要风险评估内容包括但不限于以下：

新增生产车设施设备或关键计算机化系统时；

发生产品共线或新增高活性等特殊产品时；

生产设施、设备、工艺等发生变更时；

发生重大偏差或产品质量事故时；

发生其他严重质量问题时，例如产品召回、严重的用户投诉等。

2.2风险评估 

2.2.1应确保风险管理组织人参与风险评估过程，如：审核相关评估报告、召开专项会议等。

2.2.2风险管理组织人根据已确认的问题和/或风险提问，筛选风险提出人提供的信息资料，必要时要求风险提出人增加必要的信息资料。

2.2.3进行风险评估首先应明确以下问题：

什么可能出错；

出错的可能性有多大；

结果是什么（严重性）。

（1）风险识别：根据风险问题和问题描述，系统地利用相关信息确定风险的危害源。风险识别阐明了可能出错的问题以及可能的后果，为风险分析提供基础。信息可以包括：

历史数据；

理论分析；

已知的见解；

相关利益者的关注点。

（2）风险分析：对所确定的危害源有关的风险进行评估，根据风险提问和问题描述找出以鉴定的风险发生的可能性和发现它们的能力。

（3）风险评价：用定量或定性的方法确定风险发生的可能性和严重性。风险评价时应考虑问题的证据的充分性。在风险评估过程中应有记录，包括评估所存在的风险，希望风险降低的程度，采取的措施，措施实施的详细步骤，以及未解决的问题。

2.3风险控制

2.3.1根据风险评估的结果，风险管理人员确定控制、降低或消除风险的措施，降低风险至可接受水平。对风险控制采取的措施应与风险的严重性相适应，风险决策者可采用不同的方法，包括利益-成本分析，以判断风险控制的最佳水平：

风险是否在可接受水平以上；

怎样才能减低、控制或消除风险；

在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么；

为鉴定风险结果而引进的新风险是否处于受控制状态。

（1）风险降低：应关注当质量风险超过可接受水平时，减缓或避免质量风险的方法，包括减缓危害的严重性和可能性采取的措施。风险控制策略包括提高对危害和质量风险检测能力的过程。如为减低该风险而引入的另一风险，也应同时进行风险评估，以保证其是否能够接受或处于受控制状态。

（2）风险接受：当认为已经采取了当前最佳的质量风险策略，质量风险已降低到可接受水平，应完成质量风险管理相关文件，并经过风险决策者审核方可生效。如果经评估后某一行为属于影响产品质量的不可接受的风险，则在采取有效措施将风险降低到可接受水平之前，该行为不得实施（对于已发生的，则应该立即停止）。

2.4风险沟通

2.4.1在质量风险管理任一过程中，风险决策者可以将风险管理情况通报公司相关部门，对于已发生的影响产品质量的不可接受的风险，还应该及时通报相关客户。风险决策者可以根据质量风险严重程度要求QA根据法规要求通报管理当局。

2.4.2风险沟通所含信息可涉及到质量风险是否存在其本质、形式、可能性、严重性、可接受性、处理方法、检测能力或其他。

2.5风险审核

风险评估批准后，风险评估实施部门按计划进行风险控制活动跟踪。跟踪完毕后起草风险回顾，评估风险活动实施措施的有效性。风险评估在其完成实施计划后对实施效果进行确认。

3.风险管理工具

质量风险管理可采用一些公认的风险管理工具，包括但不限于以下工具：

3.1失败模式与影响分析（FMEA）

失败模式与影响分析（FMEA）是依靠对产品和工艺理解，分析对工艺潜在失败模式的评估及产物和/或产品性能的可能影响，根据风险采取措施消除、降低或控制潜在的失败。该模式系统的将复杂的工艺分解成易处理的步骤进行风险处理。被用于风险的优先性排序和风险控制活动有效性的监控。

3.1.1潜在使用领域：失败模式与影响分析（FMEA）可被用于设备和厂房，也可被用于生产工艺分析以确定高风险步骤或关键参数。失败模式和影响分析的输出结果是每一失败模式的相对风险“得分”，该“得分”被用于在风险基础上对这些模式进行排序。

3.1.2风险排序的方法：

先进行风险确认，确定现有的风险；

然后进行风险分析，确定风险的S值（对产品质量影响的严重程度），O值（该风险发生的概率），D值（风险检测的难易程度），然后进行风险评定以计算风险的RPN值（RPN=S*O*D）；

根据RPN进行风险排序，确定风险的高低。高风险项目优先处理，低风险项目后处理或者接受风险。

3.2鱼骨图（Fishbone）：

针对问题点，选择层别方法（人、机、料、法、环）； 

按头脑风暴方法分别对各层别类别找出所有可能的原因；

将找出的各要素进行归类、整理，明确其从属关系；

分析选取重要因素；

检查各要素的描述方法，确保语法简明、意思明确。

3.3 5 Why：

所谓5why分析法，又称"5问法"，也就是对一个问题点连续以5个"为什么"来自问，以追究其根本原因。虽为5个为什么，但使用时不限定只做"5次为什么的探讨"，主要是必须找到根本原因为止，有时可能只要3次，有时也许要10次。5why法的关键所在:鼓励解决问题的人要努力避开主观或自负的假设和逻辑陷阱，从结果着手，沿着因果关系链条，顺藤摸瓜，直至找出原有问题的根本原因。


3.4预先危险分析（PHA）：

预先危险分析（PHA）是基于以前关于危害或失效的经验和知识，确定可能引起损害的潜在风险。也能评价特定的行为、厂房、产品或体系中危害发生的可能性。PHA包括：风险时间发生可能性的确定；对健康可能产生的损害或危险程度的特定性评价；确定可能的补救措施。

3.4.1预先危害分析在可以使用已经有技术，而无需使用更深入的技术的情况下对已有系统进行分析或对危险因素进行排序时，使用预先危险分析是很有用的。它可被应用于产品、过程与设施设计等方面，也可被用于评估通用类型产品，产品分类和具有的特殊产品的危险因素类型。当几乎没有设计或操作规程方面的信息时，预先危险分析经常会被用于项目开发的早期阶段，因此，它经常作为进行进一步研究的铺垫。

3.5危害分析关键控制点（HACCP）：

危害分析关键控制点是确保产品质量可靠性及安全性的、系统的、前瞻的以及预防性的工具。它是一个结构性的方法，其通过采用技术和科学原则去分析、评价、预防和控制由于产品的设计、开发、生产和使用带来的风险或不利结果以及危害因素。危害分析关键控制点可用于对于物理，化学和生物危害因素(包括微生物污染)有关风险的辨识和管理，主要被制药企业用于工艺安全危害的评估，有助于生产过程中关键控制点的日常监控。

3.5.1危害分析关键点由下列七个步骤组成：对过程的每一步进行危害分析并辨识预防措施；确定关键控制点；建立关键限度；建立一个监测关键控制点的监控体系；建立当监测显示关键控制点井不在控制状态时应该采取的纠正措施；建立证实危害分析关键控制点体系在有效运转的系统；建立一个保持记录的系统。


3.6事故分析树（FTA）：

FTA工具是分析产品或工艺功能缺陷的一个工具。本工具将系统(或附属系统)的每次事故计数一次， 但是该工具允许综合考虑造成事故的多重原因来确认事故发生的可能性。分析结果借鉴了树形图的方式来表达。在树形图的每个层面，各个错误模式可以用逻辑演绎因子(和、或等) 来描述。FTA分析的效果依靠专家对于工艺的理解可以确认风险概率。

3.6.1 FTA可以被用于建立寻找事故的本质原因。FTA可以用于对客户投诉项目的调查，或是偏差的调查来了解这些问题的本质原因，并确保针对性的整改措施可以完全解决问题并不会带来其他的问题(例如解决了以前的问题但是又引起了新的问题) 。

       文章来源：允咨GMP制药技术

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