NMPA发布持有人检查要点

为贯彻实施《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》，全面落实药品上市许可持有人对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性的责任，进一步规范持有人检查工作，国家药监局组织起草了《药品上市许可持有人检查工作程序（征求意见稿）》《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。请于2020年3月18日前，将有关意见通过电子邮件反馈至ypjgs@nmpa.gov.cn，邮件标题请注明“持有人检查工作程序及要点意见反馈”。  附件：１．药品上市许可持有人检查工作程序（征求意见稿）  ２．药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）  国家药监局综合司  2020年2月25日  

附件1  

药品上市许可持有人检查工作程序（征求意见稿）  

一、目的  

为贯彻实施《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》，全面落实药品上市许可持有人（以下简称持有人）对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性的责任，进一步规范持有人检查工作，特制定本程序。  

二、依据  

《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品经营监督管理办法》《药品生产质量管理规范》《药品经营质量管理规范》《药品不良反应报告和监测管理办法》《药物非临床研究质量管理规范》等。  

三、范围  

本程序适用于对境内持有人及境外持有人指定履行其药品上市许可持有人义务的境内企业法人的药品的非临床研究、临床试验、生产、经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等责任情况的检查。  

四、检查形式  

持有人检查包括现场检查和书面检查两种形式，现场检查指药品监督管理部门委派检查组至持有人研制、生产、经营相关活动现场进行核查的检查方式；书面检查指药品监督管理部门要求持有人递交检查材料，并对其递交材料进行核查的检查方式。  书面检查适用于质量和安全风险较低的检查任务，例如对委托其他企业或者单位开展生产、经营相关活动的持有人进行的常规检查。书面检查如未发现安全隐患，则检查终止；如认为需要进一步进行现场核实，应当启动现场检查。各省、自治区、直辖市药品监督管理部门基于产品及持有人风险情况等确定具体检查开展的形式。  

五、检查基本程序  

（一）现场检查  

1.检查计划与方案  药品监督管理部门或检查机构对持有人进行检查前应制定检查计划，并制定检查方案，明确检查目的、依据、范围、时间、检查组、检查要点及报告撰写要求等。检查组按检查方案实施现场检查，根据现场检查情况，基于风险原则可对检查内容进行适当调整，必要时报检查派出单位同意后实施。  

2.检查组组成  检查组通常由2名及以上检查员组成，并指定检查组组长负责现场检查工作。检查员应当熟悉相应药品法律法规，具备药品专业知识，检查组组长应当具有三年以上药品监管或管理工作经历。  

3.现场检查程序  

（1）检查通知  药品监督管理部门或检查机构根据检查计划，视情况可提前通知持有人检查事项及相关要求，但对于有因检查不得提前通知持有人。  

（2）首次会议  检查组到达检查现场后，应当召开首次会议。首次会议由检查组组长主持，检查组出示检查证明文件。持有人主要管理人员参加会议并就持有人基本情况、质量管理体系建立及运行情况、委托生产与经营、药品质量情况、上市后研究、药物警戒及责任赔偿等能力等进行介绍。飞行检查（有因检查）原则上不召开首次会议。  

（3）现场检查  现场检查应基于科学、公平、公正的原则，围绕检查要点，通过现场观察、面谈、提问、查阅文件等方式进行检查，现场检查所涉及的内容应及时记录，根据实际情况，检查组可采取收集、复印、录音、摄影、摄像、抽样、送检等方式进行现场取证。  根据实际检查情况，必要时可对其受托企业及关联审评企业进行延伸检查。如受托企业所在地不在该省、自治区、直辖市辖区内，必要时可由两地药品监督管理部门协商开展联合检查。如涉及境外生产企业，按药品境外检查有关规定执行。  

（4）末次会议  现场检查结束时，召开末次会议。末次会议由检查组组长主持，持有人主要管理人员参加会议，检查组应当通报本次检查基本情况、发现的问题及缺陷、后续整改要求及药品监督管理部门可能采取的措施等。被检查单位如有异议的，可以现场进行陈述和申辩，检查组应当如实记录，对有异议的问题或缺陷进行必要的核实。 

 4.检查报告  

现场检查工作结束前，由检查组组长组织进行内部讨论、评估检查情况，组织撰写检查报告。检查报告应对检查方案中要求检查的事项予以描述，同时应当包括但不限于本次检查的范围、时间、检查组组成、检查基本情况、发现的问题及检查结论或意见等内容。  

5.整改  

持有人应按规定对检查发现的问题及缺陷进行整改，并形成正式的整改报告在规定时限内报送检查派出机构。  

6.检查结果与处理  

药品监督管理部门或检查机构根据现场检查情况，对持有人整改报告进行审核，出具审核意见，得出审核结论，必要时可对其整改情况启动现场检查。对于检查发现药品存在质量问题或者其他安全隐患的，检查过程中或结束后应立即采取适当措施，先行控制风险。  对未按期提交整改报告或整改后仍可能存在安全隐患的，药品监督管理部门根据检查情况，应当采取告诫、约谈、限期整改以及暂停生产、销售、使用等风险控制措施，并及时公布检查处理结果，必要时可将相关信息告知受托生产企业所在地药品监督管理部门。  

（二）书面检查  

1.检查计划  药品监督管理部门对持有人进行书面检查前应制定书面检查计划。  

2.检查员要求  书面检查由指定的药品检查员负责，检查员应当熟悉相应药品法律法规，具备药品专业知识。  

3.书面检查程序  

（1）书面检查通知  按照检查计划，药品监督管理部门或检查机构对持有人制定书面检查通知，以传真、邮件等方式告知持有人。  

（2）持有人递交检查材料  持有人按照书面检查通知要求准备书面检查材料，在通知规定时限内报至对应药品监督管理部门或检查机构。  

（3）书面检查及检查报告  检查员对持有人送达的材料进行审核，并撰写书面检查报告，如持有人递送资料不符合要求或存在遗漏，应通知持有人在规定时限内补充相应资料，根据其补充资料完善书面检查报告，并形成书面检查结论。  

4.检查结果与处理  

针对书面检查情况，如未发现持有人存在安全隐患的，检查终止；如发现可能存在安全隐患或需要进一步进行现场核实的，需启动现场检查。  

附件2  

药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）  

药品上市许可持有人检查要点主要用于指导各级药品监督管理部门对药品上市许可持有人（以下简称持有人）实施监督检查时提供指导。各级药品监督管理部门应基于风险，围绕产品按照检查要点对持有人的全体系或部分系统开展检查。  对于自行研制、生产、经营药品的持有人及持有人委托开展研制、生产、经营药品的受托方，除按照本检查要点要求进行检查外，还应当按照药品监督检查相关规定要求对其《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品生产质量管理规范》《药品经营质量管理规范》《药物非临床研究质量管理规范》《药物临床试验质量管理规范》等法规规范性文件执行情况开展检查。  

一、机构与人员  

（一）持有人是否建立了与产品质量、生产、安全管理相适宜的组织机构，各部门职责规定是否清晰。  

（二）持有人是否配备足够数量并具有适当资质与能力的人员；相关岗位职责是否清晰明确，并符合相关法规规定；是否对关键岗位人员定期开展药品管理相关法律法规培训；关键人员是否为全职人员，包括：法定代表人、企业负责人、生产管理负责人（如有）、质量管理负责人、质量受权人。检查确认从事药物质量及药物警戒管理人员的劳动合同/任命书/受权书、岗位说明书、学历证明及专业、专业工作经历、专业知识培训与考核、履职及受到药品监督管理部门处罚情况。  

（三）是否为直接接触药品的工作人员建立并执行了员工健康检查的规定，其中对于患有传染病或者其他可能污染药品的疾病的，是否采取了适宜措施避免对药品污染的可能。  

二、质量保证体系  

（一）持有人是否建立了药品质量保证体系，对其上市销售的药品质量负责。对于委托其他企业开展药品研制、生产、经营、药物警戒相关活动的持有人，其质量保证体系是否能与受托企业的质量保证体系有效衔接，履行药品上市放行责任，对其取得药品注册证书的药品质量负责，确保药品在生命周期内安全、有效和质量可控。  

（二）是否建立了符合法律法规规定的年度报告制度，并按制度执行。  

（三）是否建立了符合法律法规规定的药品追溯体系与制度，按照规定向药品追溯协同服务平台提供完整、准确的数据；在销售药品时，应确保下游企业或医疗机构可进行有效追溯。  

（四）是否建立了保证药品质量的规章制度，并符合《药品生产质量管理规范》及/或《药品经营质量管理规范》要求。委托其他企业进行药品研制、生产、经营相关活动（包括药品存储、运输）的持有人是否建立并执行了以下规章制度；相关活动是否按规定完成了相关记录或报告；相关制度与受托企业的质量保证体系文件是否能有效衔接，包括但不限于：  1.药品质量回顾分析制度及药品质量回顾分析报告；  2.持有人对受托企业的审核程序、现场审核报告及记录；  3.药品上市放行管理程序与记录；  4.研制、生产、经营监督管理程序及记录；  5.药品质量投诉管理程序、记录与报告；  6.药品退货管理程序与记录；  7.药品召回管理程序与记录；  8.偏差管理程序与记录；  9.变更控制程序与记录；  10.药品质量标准及检测程序文件；  11.生产工艺规程及空白批生产记录；  12.与药品质量直接相关的物料合格供应商名单；  13.质量信息沟通及处置的规定与沟通记录；  14.受托生产企业共线生产品种列表及风险评估报告（或关于避免污染及交叉污染的相关程序与记录/报告）；  15.自检管理程序及记录；  16.不合格品处理程序与记录；  17.纠正与预防措施的管理程序与记录；  18.特殊药品管理程序及空白记录（针对特殊药品使用单位）。  

（五）委托其他企业进行药品研制、生产、经营相关活动（包括药品的储存与运输）的，是否按规定进行了备案，是否按规定定期开展了审核及评估，是否签署了符合要求的委托协议和/或质量协议，是否按规定获得了批准或进行了备案，是否按协议约定执行。受托方资质是否符合法律法规规定。  

（六）是否存在违法违规进行委托生产或再行委托他人生产（转委托）的行为。  

（七）针对药品生产过程中的偏差与变更，是否建立了符合法律法规要求的管理制度，能全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并按规定实行分类管理。  相关制度中是否建立质量管理体系相关的组织机构、主要负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人发生变更的管理程序，是否按法律法规要求进行变更申请或登记。  

（八）持有人是否按照变更技术要求，履行变更管理责任，在药品品种档案中完成其生产场地登记；是否确保药品品种档案的真实、准确与及时更新。  

三、药物警戒管理  

（一）持有人是否按规定建立了药物警戒体系，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应信号进行有效的监测、搜集、调查、分析和研判，对质量安全风险及时进行处置，并履行了相关职责。  

（二）持有人是否建立了以下规章制度并严格执行，相关活动是否按规定完成了对应记录或报告。如委托其他企业开展药物警戒的，相关制度与受托企业的对应体系文件是否能有效衔接，包括但不限于：  1.药品不良反应监测程序与报告；  2.建立和保存药品不良反应监测档案的制度与档案；  3.开展药品不良反应或者群体不良事件报告、调查、评价、处理的制度和记录；  4.提交定期安全性更新报告的制度和报告；  5.开展重点监测的制度和记录。  6.委托其他企业开展药物警戒相关活动的，是否签署了符合要求的药物警戒委托协议。  

（三）持有人公开的联系方式及运行情况（包括网站、公开办公地址、联系方式的有效性）。  

四、风险管理  

（一）是否建立了风险管理体系，并制定了符合法律法规要求的制度，按规定完成对应记录或报告。包括但不限于：  1.上市后药品风险管理程序及计划；  2.短缺药品停产报告制度及记录/报告；  3.药品安全事件处置方案，培训和应急演练记录；  

（二）是否建立了药品生产风险管理程序（委托其他企业生产的持有人是否建立了对应衔接程序），并开展了风险评估、控制、沟通、审核、回顾等质量管理活动，确定风险评估的周期和情形，对已识别的风险及时采取有效的风险控制措施，以保证产品质量。  

（三）是否针对不同的风险项目或数据选择相应的风险评估工具和方法。  

五、药品上市后研究  

（一）对于附条件批准的药品，持有人是否采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究，并按照要求提出补充申请、备案或者报告。  

（二）是否对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价并建立了对应程序，主动开展上市后研究，持续开展药品风险获益评估和控制。  

（三）是否建立并执行了有关制度确保持续开展药品安全性和有效性研究，并根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请，持续更新完善说明书和标签。  

（四）是否建立了关于药品再注册的规定，并按规定执行。  

（五）是否建立了已上市药品变更研究及报送的规定，并按规定执行。 

 六、文件与记录管理  

（一）持有人是否建立了有效的文件与记录管理程序，确保：  1.有指定人员负责文件的起草、修订、审核、批准、使用、撤销、复制及保管；  2.文件编号及版本控制能否保证文件的有效性及可溯性；  3.对文件进行定期审核，保证其适用性；  

（二）现场文件及记录管理情况，是否能保证文件与记录真实、可靠、可追溯，包括但不限于纸质记录、电子数据、双方质量信息沟通记录等。  

七、责任赔偿  

（一）持有人近3年接受药品监督管理部门处罚情况。  

（二）持有人对应药品侵权责任的商业保险购买情况。  

（三）持有人对应药品侵权责任担保情况。  

（四）委托其他企业进行药品生产、经营相关活动的，委托协议中是否规定了对应药品侵权赔偿责任；受托企业是否知悉民法中关于产品责任的有关规定，例如《侵权责任法》第五章中关于生产者、销售者、运输者及仓储者损害赔偿的有关规定，并有相关记录或证明。  

八、疫苗上市许可持有人  

疫苗上市许可持有人应具备疫苗生产能力，符合本检查要点签署要求,同时应符合以下要求：  

（一）疫苗电子追溯系统是否与全国疫苗电子追溯协同平台相衔接，有效维护并及时上传数据；  

（二）是否存在分段委托的方式,委托生产是否经国务院药品监督管理部门批准；  

（三）对生产工艺偏差、质量差异、生产过程中的故障和事故以及采取的措施是否在相应批产品申请批签发的文件中载明；对可能影响疫苗质量的，是否立即采取措施，并按规定报告；  

（四）设立专门机构，配备专职人员，主动收集、跟踪分析疑似预防接种异常反应，及时采取风险控制措施，并按规定报告；  

（五）是否按规定投保疫苗责任强制保险；  

（六）是否按规定建立了信息公开制度；  

（七）是否制定了疫苗安全事件处置方案，并定期检查各项防范措施的落实情况，及时消除安全隐患。

       文章来源：蒲公英

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