制药用水系统取样那些事

今天跟大家一起学习和探讨关于药品生产企业的水系统和纯蒸汽系统的取样问题。对于水（汽）系统的取样，虽然看起来并不困难，但因为并没有太多的法规指南可以参考，所以在实际的取样操作过程中虽“大同”，但仍存“小异”，各家药企的取样SOP中也有一些见仁见智的规定。本文从以下几个方面对取样工作的一些操作和注意事项进行分析阐述，希望能对您有所帮助。

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人员安全

之所以将安全放在这里说，是因为在做任何工作时，人员安全永远都是第一位的，由于注射用水（WFI）和纯蒸汽(PS)温度很高，和一些操作上的局限性，所以安全防护显得更加重要。取样SOP中应根据每个取样点的具体情况规定出具体的防护措施，不能一概而论。劳保用品的选择很关键，不能因为劳保用品的穿戴影响到取样的正常操作，否则反而增加了发生烫伤事故的风险，那样就得不偿失了，所以劳保用品的选择要合适，要让取样人员愿意去使用。一般取WFI和PS时应戴好长袖隔热手套，做好面部防护，必要时做好全身防护。取样空间较狭小或管路较多影响正常取样时应尤为注意安全问题。

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取样员资质

GMP规定，由经授权的人员按规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样。相信大家对这句话都不陌生，而制药用水在药品生产工艺中也扮演着原辅料的这个重要角色，所以对于它的取样人员也必须是“经授权的人员”，就是要持经批准的证书才能上岗，持证人员可以是QA、QC人员，也可以外包给第三方公司的专业团队。人员需要经过取样SOP培训（并且要通过实操考核）、更衣程序培训，同时也需要了解洁净室行为规范和一定的微生物基础知识等，对各检验项目也应有一定的了解，因为只有了解才能更大程度的规避风险。

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样品的假阳性（污染）控制

l 取样容器的准备：符合所检验项目的要求，容积要与取样量相匹配。应采取措施确保取样容器不引入可测量的污染物。对于理化检验、TOC及电导率样品的取样容器应洁净、干燥。理化检验及TOC样品一般使用玻璃材质容器，电导率取样容器选用塑料材质为最佳。对于微生物限度和细菌内毒素的取样容器应保证无菌和去热原，如使用可反复取样的耐高温材质容器，则应按已经过验证的程序进行灭菌和除热原处理，并在经验证的有效期内使用，同时应注意防止在有效期内的二次污染。如果资金和预算允许，也可使用在有效期内的、包装完好的一次性无菌（无热原）取样瓶（袋），但其来源应为经批准的供应商。取样人员在取样前后应对取样容器的包装完整性进行再次确认。如果某些取样口需要外接管取样，那么这根取样管需要每次灭菌后使用。l 取样容器的润洗：对于化学检验、TOC及电导率样品的取样容器应至少三次，润洗量不能太少。润洗部位包括取样时所有可能直接/间接接触到容器内样品的位置，以尽可能的去除和稀释残留的干扰物质和消毒剂等。对于微生物和细菌内毒素样品的取样容器不可润洗，直接取样。l 取样环境的确认：取样前，需判断取样环境中是否有对样品的取样结果产生污染或干扰的潜在影响因素，如水（汽）系统运行情况异常、卫生状况较差、取样前有消毒剂使用情况、有明显的异味等，如有异常，则处理后再取样。取样口附近管道如有S弯，对于这种情况时间久了，容易存水，滋生微生物，取样前也要注意。对于样品而言，人也是环境的一部分，而且是最大的污染源，为了降低污染的风险，取样过程中人员的动作不能过大、不要在取样瓶上方移动且要对人员做好防护，尤其是在一般区内的取样。l 取样过程：取样前需排水，时间一般为3-5min，取样阀不需要开至最大，太大容易造成飞溅，影响测试结果。排水时让水流充满管道即可，纯蒸汽取样先排出管道内原有的冷凝水，待出水稳定后，排放3-5min。如生产使用水时不消毒管口，则取样时也不建议这样做，排水后直接取样即可。应尽可能在靠近出水口的地方打开取样容器，瓶塞（盖）内表面应始终朝下。取样过程中，手不得接触瓶塞和瓶口内壁，如果发生污染，应更换取样容器重新取样。取样顺序一般为化检样品→TOC样品→微生物样品和细菌内毒素样品。TOC及电导率取样后尽快封口，容器顶空应尽量小，以避免有机物和二氧化碳的影响，并确保容器瓶口不与采样点直接接触l 送样时限：送样时间可能直接影响检验时间，对于TOC和电导率检验，样品存放时间越长，受影响的可能性就越大，甚至导致假阳性结果。对于微生物的检验，USP1231《制药用水》中给出了样品的存放时限及存放条件的建议，样品保存期间微生物的数量可能会发生变化，在水质好的样品中，微生物会随着时间不断减少，而在水质较差的样品中，则会不断增加，因此，样品应在2h内进行检验，如不能完成检验，应将样品置于阴凉处保存。所以取样后应尽快完成送样。

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样品的假阳性控制

消毒剂的引入可使TOC样品呈假阳性结果，而对于微生物的生长是有抑制作用的，可能造成假阴性，所以在取微生物样品时应注意消毒剂的引入。当消毒剂为乙醇时，也需要注意其对细菌内毒素取样的影响，有试验（动态浊度法BET）数据表明，含有乙醇的供试品阳性对照组回收率偏低，这意味着乙醇对BET有干扰，仍然有造成假阴性的风险。

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标签标识与记录

每个取样点取样完成后，应及时贴好标签或使用记号笔标记，无论哪种方法，都应采用消毒剂等有机溶剂无法浸润而导致的标签破损、字迹模糊甚至消失，避免造成样品的混淆。取样标签内容应至少包括品名、取样点信息、检验项目、取样人、取样日期及时间等。

       文章来源： 允咨GMP制药技术培训

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