原研与非原研，距离有多远 ——浅谈不同种类生物药品之间的差别

No.1  
从生物药品的复杂性看生物类似物的制备难点
生物药是指采用生物技术制备的治疗性生物制品，由体外细胞合成的、结构复杂且对理化因素敏感的、非均一结构的生物大分子混合物[1]。市场上常见的有胰岛素、生长激素、促红细胞生成素等。生物类似药则是指在质量、安全性和有效性方面与获准注册的原研药（参照药）具有相似性的治疗用生物制品[2]。

与化学药品相比，生物药品的分子量更大、结构更复杂，同时必须考虑免疫原性的问题[3-6]，因此整个制造过程极其复杂（图1）[7-9]。以门冬胰岛素30为例，其制剂工艺的主要难点在于：

1）独特的胰岛素表达系统在原核与真核细胞中存在本质性区别，需进行充分验证[10-14]；
2）生物药品的稳定性直接关系疗效和安全性，需要多种辅料在适宜条件下“排列组合”，才能兼顾门冬胰岛素的速效和稳定[15-17]；
3）生产条件由门冬胰岛素和精蛋白门冬胰岛素的制备需求共同决定，同时还需确保比例保持稳定[18-22]。
由于上述工艺的复杂性，生物药品的制剂和制备方法通常分别受专利保护[23]，进一步提高了生物类似物的研发门槛。

No.2  
从药品全生命周期看生物类似物与原研之间的距离
研发、生产、流通、使用、监管是药品全生命周期的系列环节[24]。从研发角度来看，生物药难以像小分子化学药一样易于仿制并得到结构完全相同和均一的活性物质[25]，即使用最先进的仪器设备，也不能将其特性完全表征清楚，生物类似药注定不可能和原研药一模一样[26-30]，只能逐步递进地证明相似性（图2）[31-32]。从生产角度来看，工艺决定产出，生物药品的制造过程各有不同[33]，从而决定最终产品的性质仅能做到类似。

从审批角度来看，我国生物类似药的研发起步较晚，相关的注册管理及配套政策尚在完善之中。2015年《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》中首次明确，生物类似药注册的监管评估要求逐步递进证明药学相似、非临床相似、临床药理学相似（PK/PD）、安全性有效性相似（Ⅲ期临床试验）及免疫原性相似[14]。

从临床角度来看，生物类似物的临床疗效与认可度尚待进一步验证。据最新《中国生物类似药专家共识》[34]发布的“适应症外推原则”，生物类似药可获得参照药其他具有相同作用机制的适应症，一定程度上为临床疗效和安全性带来诸多不确定性。以胰岛素为例，在美国，既往使用原研胰岛素的2型糖尿病（T2DM）患者转换为生物类似药治疗后，胰岛素抗体阳性比例显著增加[35]；在英国调查研究中，半数以上医生对于换用生物类似药治疗仍缺乏信心[36]；亚洲横断面分析研究也发现，采用不同血糖指标评价时，非原研胰岛素与原研胰岛素的疗效比较结果不一致[37]；在我国，尚无胰岛素按照生物类似药的指导原则开发和获批。

No.3  
一直被模仿，难以被超越的原研精品
原研生物药除了无法被复制，更难以被超越的是多年来积累的大量循证医学证据和丰富的临床应用经验。举个例子，门冬胰岛素30原研胰岛素在中国市场上市十余年，在中国及全球已打造出完善的循证证据体系，从药代动力学/药效动力学研究，到随机临床对照研究，以及在中国开展的A1chieve, Improve等等大型真实世界观察性研究，覆盖了从新诊强化到胰岛素起始及强化治疗方案，广泛覆盖胰岛素应用患者的各个病程阶段（图3）[38]。并且在2019年8月，国家医疗保障局发布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》(2019版)中，为了优化药品费用结构，提高医保基金的使用效率，首次调整了医保目录时对其报销范围也相应拓宽为“限1型糖尿病患者和其他短效胰岛素”或“口服药难以控制的2型糖尿病患者”[39]。

No.4  
总   结
基于现状用发展的眼光来看待糖尿病领域的生物药品应用，原研生物制品的循证医学证据体系完善，及时顺应医保改革方针，积极扩大药品可及性，未来必将惠及更多患者。
参考文献：
[1].曹萌, 等. 中国生物工程杂志. 2020;40(1/2):154-65.
[2].原国家食品药品监督管理总局. 食品药品监管总局发布生物类似药研发与评价技术指导原则［EB/OL］.（2015-03-03）［2020-03-02］. http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2168/329294.html.
[3].Amgen. Biologics and biosimilars – An overview. Amgen,;2017.
[4].Declerck PJ. GaBI J. 2012;1(1):13-6.
[5].Margarete Hannappel. AIP Conference Proceedings 1871, 060004 (2017); 

       文章来源：GMP行业新闻

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