问题解答 验证管理类

Q 1：根据项目进度，PV预计执行时间可能滞后于验证主计划中的时间计划，是否需要在执行前更新审批验证主计划？ 

解答：

如果验证主计划中有详细的时间计划，且文件中规定时间计划应和实际执行匹配，则应更新验证主计划。如果仅是PV的时间计划和VMP不一致，建议什么时间执行工艺验证，什么时候再执行这个更新。

理由：

验证主计划文件中应包含时间计划，但不建议是非常详细的时间计划，比如使用Project编制的详细到具体执行日期的甘特图，可以考虑制定一个相对粗犷的时间计划；在满足粗狂时间计划的前提下制定详细的执行时间计划，此计划建议详细到具体的工期，并充分考虑资源配置，在实际验证执行过程中实时更新，以保证对执行的充分指导和进度控制，计划变更的正式审批是没有必要的，但是最好有变更的历史记录。

参考：

ISPE GPG 基于风险的调试与确认管理

Q 2：新建项目中新设备/系统的验证文件如果采用供应商提供的文件，如IQ、OQ，如何进行管理，是否有必要制定文件模板，要求供应商严格按照用户/甲方文件模板编写文件？如果策略是直接使用供应商文件，审核过程中需要注意哪些要点？

解答：

不严格要求用户编制文件模板，供应商/厂家按照文件模板编写文件；

甲方审核供应商/厂家验证文件，主要审核内容包括测试项目设置，测试背景，测试方法，可接受标准等，还应包含执行过程的数据可靠性和执行符合性审核。

理由：

关于供应商提供验证文件的文件形式管理，提供两种思路，供参考：1.甲方制定验证文件模板，要求各供应商/厂家按此编制，甲方正规审批后应用，2.供应商/厂家按照各自的文件形式编写文件，甲方统一增加封面和签批页后审批后应用。从理想效果看，1优于2。从实际操作层面来说，1比2困难，要有思想准备，有一些供应商/厂家有自己的制式成熟文件，会拒绝更改自己的文件，这种情况下，如甲方需要增加额外的测试要求，可以通过增加补充测试方案执行。

甲方应在应用/执行前提前审核供应商验证文件，如果和期望有偏离，可以要求供应商/厂家修改文件，如果供应商不接受，可以考虑增加补充测试方案；甲方应对供应商/厂家提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。

参考：

中国 GMP附录 确认与验证

EU GMP Annex 15: Qualification and Validation

Q 3：公司多年前采购的包装设备(贴标机)未进行完整确认，如果现在执行确认的话是按照前验证管理，还是再验证管理，如何体现用了几年后做首次验证？

解答：

按照再验证管理。作为再验证，通常通过执行审计或自检发现差距，根据差距分析的结果和风险评估，制定措施，其中可能包括再验证。

理由：

未经验证或没有充足的证据证明其能满足现有法规要求的一个受GxP监管的在运行系统通常称为遗留系统，应以法规指南为依据，以差距分析结果为导向，决定退役替换还是补救验证。通过差距分析，首先明确法规指南和工艺需求需要执行哪些确认，已经做了哪些确认，再经过详细的风险评估，确定确认的程度，结合用户成本利益分析，决定退役替换还是补救验证。

参考：

中国 GMP 

ISPE GAMP GPG:The Validation of Legacy systems

Q 4:针对非法规强制再验证类设备/系统，如何定义验证状态评估/再验证周期？如果评估设备/系统处于验证状态，是否可以一直豁免再验证测试，还是给这种再验证测试制定最长周期，一直豁免是否会在执行的时候有取巧的风险以及引发监管挑战？验证状态评估以外执行额外的再验证测试是不是可以理解为回顾评估不足以判断设备/系统的验证状态，所以增加了一些额外测试？

解答：

首先需要定义再验证周期，对于法规非强制设备/系统的再验证周期，应基于风险制定；每个企业根据产品不同剂型和风险考虑，有各种做法，比如从设备/系统是否和无菌控制相关，是否与工艺直接接触，供应商的质量管理水平等得出质量风险等级；再比如从是否关键设备、日常使用频次以及自动化监控水平得出质量风险等级；根据质量风险等级，再验证周期一般定义为一年、两年或三年。

在设备/系统投入商业化运行后，每年需进行设备/系统验证状态评估，验证状态评估通常使用数据/文件回顾形式，验证状态评估与再验证互为补充，如果设备/系统年度验证状态评估结果证明其验证状态受控，可以通过文件规定最多进行一次再验证测试的豁免，但通常建议下一再验证周期到期时进行再验证测试工作。若通过年度验证状态评估，证明设备/系统验证状态不受控，则需要及时进行再验证测试工作，同时需要对再验证周期进行适当评估，考虑周期制定的合理性。一直豁免的情况极易被监管机构挑战评估的充分性，这方面企业需要自行评估执行情况。

验证状态评估根据数据/文件回顾的形式进行判定，企业需自行评估执行的充分性，必要时增加补充测试或周期性再验证测试。

理由：

验证状态评估以及再验证测试豁免并无法规明确定义周期及次数，但为了确保生产过程的可控性及持续稳定的生产质量合格的产品，每年的验证状态评估是有必要的，这种评估也为年度质量回顾提供支持。

参考：

EU GMP Annex 15: Qualification and Validation；

Q 5:新设备运行确认完毕，产品工艺发生变更，新工艺参数尚需要摸索，如何设计设备的性能验证方案？

解答：

新工艺的参数摸索属于研发范畴，可考虑进行程序开发实验，待工艺参数确定后，再进行设备的性能确认方案起草。

首先要确认新工艺要求与设备的适配性，即工艺所需的参数在设备设计参数范围内，若不符合，应针对工艺重新梳理需求，进而进行设备改造或购入新设备；若工艺参数均在设备参数范围内，则按照工艺需求，采取替代物料或使用工艺处方物料，设计设备性能确认方案。

理由：

性能确认：为确认已安装连接的设施、系统和设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定（重现性好）运行所作的试车、查证及文件记录。

应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案，使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试，应当评估测试过程中所需的取样频率。

参考：

中国 GMP 附录 确认与验证

EU GMP 附录15 确认与验证

Q 6:恢复使用几年前的合格供应商提供的原料进行生产（期间一直未用该供应商的原料生产）需要执行相关验证吗？

解答：

是否需要进行验证，执行到什么程度，取决于对供应商原料质量的掌控程度。若几年都没有采用此供应商的原料，也没有对其进行质量评估，建议按新供应商准入程序进行管理。

理由：

对经确认的物料供应商，企业应维护该供应商的确认状态，证明该供应商能始终如质量管理体系地提供符合质量标准的物料，例如通过供应商物料质量的定期回顾、供应商的定期审计等方法。

参考：

中国 GMP 

中国 GMP指南 质量管理体系

Q 7:公用系统如果停机一个月以上，再开启是否需要进行再确认，仅做监测可不可以？

解答：

对于已经过验证的系统，长时间的停机，需要确认系统的运行参数和运行状态是否仍然处于验证状态，不仅仅只是做监测。

理由：

公用系统停机再次启用前需根据停机时间、环境情况、系统状态等因素进行风险评估，基于风险评估结果采取相应的措施（例如：持续监测、再确认等），确保使用前公用系统性能符合其预期的用途，停机后的再运行应有适用的SOP进行管理和控制，包括必要的清洗/清洁/灭菌/再确认操作等。

参考：

中国 GMP 

中国 GMP指南 厂房设施与设备

Q 8:验证总计划(VMP)是否可以拆分成几个不同的SOP进行管理，比如验证管理SMP的，验证计划安排SOP的，验证文件管理SMP？

解答：

企业应当制定验证总计划（VMP），以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。这是验证管理体系文件（如验证管理SMP，验证文件管理SOP）不能替代的；验证总计划是一个简洁清晰的概况性文件，其他文件（如公司政策文件、SOP、验证方案、报告等）中已经存在的内容只需在验证总计划中列出参考文件编号即可，不必重复内容。

理由：

验证总计划和验证SMP和SOP是相辅相成的关系，VMP可以向SMP和SOP指引；验证总计划里面应该包含验证管理、验证计划管理、验证文件管理要求，这些管理要求可以明确写在VMP里面，如果企业的验证管理体系中有相关的SMP或者SOP，那么在VMP中包含这些要素，管理要求可以直接参见相关SMP和SOP。

参考：

中国 GMP 

中国 GMP指南 质量管理体系

PIC/S PI006

Q 9:QC仪器在验证期间是否可以使用？

解答：

此问题分为首次验证及再验证两种情况:

首次验证或搬迁验证时，应完成全部验证活动后，对仪器正式放行后再使用，验证过程中不应使用，验证过程中产生的数据不可作为检测放行数据；周期性再验证时，在验证周期内则仪器可正常使用，并且相应检测数据可作为放行数据。若仪器已超出文件规定的再验证周期，且无有效地验证状态评估来证明其验证状态受控，则同首次验证情况，应在验证状态得以证明之后，才能正常使用该仪器。

理由：

QC仪器性能的稳定可靠是分析数据可靠性的基础保证，是数据质量的重要组成部分，对实验室内的仪器实施验证是确保仪器性能的重要手段。验证是证明仪器在实验室环境下能够按照操作说明书中所示的功能正常运行、运行技术指标符合设计要求。

仪器可否使用，判定依据应该是该仪器是否受控，仪器产生的数据是否可控，故仪器应在验证状态下才能正常使用。

参考：

中国 GMP 

中国 GLP 

中国 CNAS仪器验证实施指南（征求意见稿）

USP 41 <1058>

Q 10:确认与验证有什么区别？

解答：

确认主要针对硬件系统（计算机化系统包括一部分硬件），确认活动包括设计确认，安装确认，运行确认，性能确认；

验证主要针对程序、方法，如清洁验证、工艺验证、包装验证、运输验证等，确认是验证的基础，设备设施先完成确认，才有后续的方法，程序验证；计算机化系统通常依赖于硬件、软件应用程序和受控的功能和流程，通常也叫做计算机化系统验证；

随着生命周期概念的引入，验证的概念慢慢包含确认，验证更多的是从设计开始，到最终的确认及后期维持；而确认现在仅仅代表单次的结果确认。

欧盟和FDA有新的词汇Verification，行业翻译为确证，通常包括了确认和验证的完整内容，国内目前也有把验证和确证的概念等同的说法，即验证的概念包含确认，如设备的单一活动称为安装确认，但是整体活动既可以说确认，也可以说验证。

理由：

确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。

验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或者系统能达到预期结果的一系列活动。

参考：

中国 GMP 附录 确认与验证

EU GMP 附录15 确认与验证

Q 11:关于定期再验证，连续三批产品进行验证，连续的概念有时间要求吗？

解答：

依照法规中要求，“应当至少进行连续三批成功的工艺验证”，“连续三批”，是指该验证产品生产批次需要是连续的三批，中间不能有额外的批次（该批次不是验证批），时间上没有严格的定义，连续三批验证时，不建议中途穿插其他产品。穿插其他品种，不可控因素太多，共线生产也有影响。从企业的角度来说，不穿插其他品种风险最小。

至于连续三批的时间期限，最好不要太长，验证是为了保证工艺的稳定性，不同季节对原辅料的储存有影响，以及设备、工艺、人员均会产生变化，所以应短时间连续批次予以完成。

理由：

企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。

企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。

参考：

中国 GMP 附录 确认与验证

EU GMP 附录15 确认与验证

Q 12:我公司正在重新整理验证工作，请问确认与验证管理体系应该有哪些文件，这些文件的层次结构是怎样的？

解答：

验证管理体系通常可分层级建立,验证管理体系文件搭建一般分为三级。

一级文件为验证管理体系整体SMP，如确认与验证管理规程、验证文件管理规程、验证偏差管理规程等；

二级文件为操作规程类文件，如空调系统验证规程、系统、设备调试管理规程等；

三级文件为技术指导文件，如高效过滤器检漏的操作SOP，以及其他配套文件，比如系统影响性评估SOP可能是QA的风险评估中的具体的SOP，验证过程需要参照此SOP执行；

理由：

管理规程通常对通用的确认/验证流程进行管理,特点是全面但是不具体,由此文件衍生出一些验证相关的管理规程,比如文件管理规程、文件格式管理规程、验证中的偏差和变更管理规程、再验证管理规程等。作为一种管理类程序,应通俗易懂,简洁明了,有严格的逻辑顺序和指导意义,不能模棱两可,含糊其辞。

操作规程重点讲流程,如安装确认操作规程,主要是对安装确认执行的流程进行描述和指导,使操作者了解如何实施安装确认这一过程,熟悉流程,其相对管理规程更加具有可操作性,但又基于管理规程的理念起草。

技术指导类文件通常是对单一对象或特定系统的验证实施进行指导的文件,如果企业的资源充足,可以建立多层级的指导文件,使具体确认/验证文件的编制有法可依。

参考：

中国 GMP 附录 确认与验证

EU GMP 附录15 确认与验证

ISPE基准指南第5卷“调试和确认”

Q 13:SIA评估的问题重点在哪儿，比如： “系统是否用于清洁、消毒或灭菌，并且系统故障可能导致清洁、消毒或灭菌的失败，从而给患者带来风险？”，重点是“给患者带来风险”，还是“系统是否用于清洁、消毒或灭菌”？另外目前我公司用的SIA是9个问题的模板，而我查了ISPE 第五卷 调试与确认 中是6个问题，作为参考我们可以在6个问题的基础上选择增加问题么？

解答：

SIA评估的重点是系统失效风险发生后，产品质量降低，以及对使用药品的患者造成的风险分析，所以最终的关注重点是产品质量及患者安全。问题4，前半句适用范围比后半句范围大，后半句注重产品质量、患者安全。如：单纯用于废物灭活的灭菌柜，符合前半句，不符合后半句，该问题的结论就是：该系统用于消毒、灭菌，因系统单纯用于废物灭活，其故障或失效后不会对产品质量或药品使用的患者带去风险，故此问题方面回答为“否”；

ISPE 第五卷 调试与确认2001年关于SIA的问题是6个；目前9个问题参考的是2011年基于风险方法的设施设备系统交付，比6个问题更科学和适用。

理由：

影响评估：评估一个系统操作、控制、报警和故障条件对满足产品需求和患者风险控制能力的体系。

直接影响系统：系统预期会对产品质量有直接影响，通过直接参与支持，或满足工艺需求，或直接控制对患者的重大风险。

间接影响系统：系统不需满足直接影响系统的关键控制，但支持直接影响系统的操作，如公用系统供应等。

无影响系统：系统不直接或间接对生产高质量产品的生产工艺产生影响，或者对控制患者风险无影响。

参考：

中国 GMP 附录 确认与验证

ISPE Guide-Science and Risk-Based Approach for the Delivery of Facilities, Systems, and  Equipment-2011

Q 14:验证执行后两个月才起草验证报告能不能被接受?

解答：

验证报告的起草时间跟随验证实施进行，确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。

理由：

验证实施完成后，及时撰写报告，其中应包括测试结果总结、偏差清单和接受所有测试结果的声明。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施。所有测试结果的支持性原始数据应当作为附件附于记录页或者以合适的形式作为报告的一部分（如，拍照、截屏、视频等形式）。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。

参考：

中国 GMP 确认与验证附录

Q 15:关于设备DQ执行的时间节点问题，传统的DQ要在设备制造之前完成，目前行业貌似有一种说法是DQ不一定要在设备制造之前完成，应如何选择？

解答：

DQ是一个执行阶段，不是一个时间点。

理由：

中国和EU GMP要求进行设备/系统的DQ，证明设计符合用户需求和GMP的需求，并没有对DQ执行的时间节点给出明确的指导。

执行DQ有两种思路，一种是设计完成后做DQ，对照URS使用结构化的条款比对执行DQ；第二种是用追溯矩阵的形式来做DQ，追溯矩阵是分阶段确认URS里的需求是否都满足，一般分设计、建造、调试和确认几个阶段。

参考：

ISPE Baseline 第五卷 确认与验证

Q 16:之前一个车间的包装验证没做过(如贴标机)，现在如果做的话应该怎么体现用了几年后做首次验证？

解答：

按照再验证管理。作为再验证，通常通过执行审计或自检发现差距，根据差距分析的结果和风险评估，制定措施，其中可能包括再验证。

理由：

未经验证或没有充足的证据证明其能满足现有法规要求的一个受GxP监管的在运行系统通常称为遗留系统，应以法规指南为依据，以差距分析结果为导向，决定退役替换还是补救验证。通过差距分析，首先明确法规指南和工艺需求需要执行哪些确认，已经做了哪些确认，再经过详细的风险评估，确定确认的程度，结合用户成本利益分析，决定退役替换还是补救验证。

参考：

中国 GMP 

ISPE GAMP GPG:The Validation of Legacy systems

Q 17:如果是一个设备的主板坏了，做了同型号的更换，影不影响该设备的验证状态；2.更换完成后验收，其功能正常，是不是没有必要一定要以验证的形式体现？

解答：

执行变更控制流程，评估计划更换的部件是否对设备“关键”，更换是否影响设备的验证状态，应进行哪些相关测试；可以进行完整的验证，也可以执行确认测试确认“等同替换”。

理由：

必须首先必须承认完全替换为一个一模一样的部件是不现实的，必须建立什么是“同等”替换的定义，并由包括质量部门在内的主题专家同意，要首先建立“功能等效”或“同等”替换原则。通常主板是关键部件（根据进一步风险评估确定，如部件关键性评估），如果确定是“同等”更换，变更控制相对宽松，可执行工程变更管理，更换后应进行确认，确认的过程和形式与正式再验证没有区别，只是相比于设备全面验证的内容少一些，只确认与本次替换可能相关的项目，这些项目的来源也应通过评估确定。确认前要有确认方案，过程要有记录，最后要有报告并确定维修后的设备是否可以放行使用。如果不是“同等”更换，则需要走质量管理变更流程，根据变更评估结果执行后续活动。

参考：

中国 GMP 

中国 药品GMP指南：厂房设施与设备

ISPE Guide Science and Risk-Based Approach for the Delivery of Facilities, Systems, and Equipment

Q 18:混合均匀性验证，是否有必要做到取样件每个做（如:我取了11件，是否要做11次的检测来验证它的均匀性，以及测定数据偏差）

解答：

在做混合均一性验证的时候，取11个样品，每个都要检测含量，以计算RSD值。

理由：

对经确认的物料供应商，企业应维护该供应商的确认状态，证明该供应商能始终如质量管理体系地提供符合质量标准的物料，例如通过供应商物料质量的定期回顾、供应商的定期审计等方法。

参考：

中国 GMP

中国 GMP指南 质量管理体系

Q 19:关于灯检机的问题：2ml产品由于时隔3年没有生产，现在马上要生产使用需要验证。问题如下，封存的标准品-20℃还能否正常使用？如果用一批产品做调试，进行KNAPP测试；后3批可否进行同步验证？是否可行？

解答：

封存的标准品解冻后，需经人工再次确认，是否40支较大颗粒和40支较小颗粒的仍然符合不合格标准，没有因冷冻储存而改变，且必须代表真实的产品微粒类型。经人工复核无问题，该不合格标准品仍可以作为KNAPP标准品使用，另170支从正常未检测产品随机取出。但是建议在文件中规定出定期更换不合格标准品的时间，因为随着时间的延长以及生产线的磨损，不合格品中的颗粒物形式有可能会产生变化，KNAPP测试品与灯检机实际生产中的检出品会有差距。

从问题中可以看出，灯检机针对2ml品种，未进行周期性的再确认工作，所以，应评估灯检机是否超验证周期，并应针对2ml品种进行周期性的再确认工作后，再进行生产。再确认不仅是KNAPP测试，还有杂质灵敏度确认、批量人机对比、破瓶率等。当再确认合格后，方可进行正常生产使用。若灯检机仍在2ml品种的验证周期内，未超期，则使用前进行KNAPP测试，确认合格后，可以进行正常生产使用。

理由：

KNAPP 测试过程：对每种类型的产品的一个批次的瓶子要做好准备，包括做好编号的250 瓶，它必须按下表要求组成。

170 从未经检测产品中随机拿的

40 不合格品中（含较大颗粒的）

40 不合格品中（含较小颗粒的）

KNAPP测试使用的标准品中，有80支是不合格标准品，不合格品瓶必须代表真实的剔除产品和不同的颗粒，不能是实验室做出来的，它必须代表真实产品的微粒类型。

参考：

中国 GMP 附录11

Q 20:先有URS，还是先走变更？

解答：

在新项目建设阶段,先有URS。进入商业化生产阶段后，应是先有变更，再有URS。例如物料变更（包括物料供应商）、设备设施变更、质量标准变更、处方和生产工艺变更（新产品可以是单独或放在这里）、生产场地变更（可以包括委托生产）等。

变更应在有需求计划时发起，一些前期工作可不放在变更里，例如物料第二供应商的初选、设备选型等工作都可在变更申请前完成。对于有新购设备的，便可在变更之后，依照变更内容及计划进行相应设备URS的编制工作。

理由：

变更控制是由适当学科的合格代表对可能影响厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或实际的变更进行审核的一个正式系统。其目的是为了使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并对其进行记录。

参考：

中国 GMP 2010版

欧盟GMP指南附录15

FDA Part 211 - cGM

Q 21:验证过程没有问题，仪器达不到使用需求，不能满足验证标准，那是先出验证报告再出偏差还是先出偏差再出报告？

解答：在测试过程中仪器达不到使用要求，在发现的第一时间就应停止测试工作，并发起偏差流程查找原因。如最终确认仪器不能满足验证标准，则需要更换仪器重新进行测试。待测试完成后，在进行验证总结报告的汇总。

理由：

偏差---指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况。偏差调查应彻底；偏差系统应能控制偏差对产品质量的影响，在根本原因被识别和纠正活动被确定之前，相关产品不得放行。

参考：

中国 GMP 2010版

ICH Q7

Q 22:一套新的设备系统，正确的验证顺序应该是怎样的？比如风险评估、系统关键性评估、部件关键性评估、验证等步骤，这些工作的先后顺序是什么?

解答：对于设备/系统，系统影响性评估（SIA）用于确定验证范围，部件关键性评估（CCA）用于确定验证程度。

SIA在初步设计阶段即可进行，在详细设计阶段完成之后进行必要的更新，SIA之后初步确定设备/系统的验证活动（DQ、IQ、OQ、PQ等）；

CCA在详细设计阶段之后进行，CCA完成之后，设备/系统的验证活动进行必要的更新，通常CCA建议在DQ完成之后进行，确保设计不会再发生变化，如果CCA评估的风险控制措施中有需要更改设计的，重新进行设计，之后重新进行DQ，CCA风险控制措施追溯关闭。 

然后是正常的设备/系统的验证工作，如IQ、OQ、PQ。

理由：

质量风险管理方式的应用应贯穿药品的生命周期。作为质量风险管理系统的一部分，确认与验证的范围与程度决定应基于经过证明的、文件记录的设施、设备、公用工程与工艺的风险评估。

参考：

中国 GMP 2010

EU GMP 附录15

       文章来源： 允咨GMP制药技术培训

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