​FDA警告信：检查30分钟后即开始造假

近日，FDA发布了对印度Windlas Healthcare Private Limited的警告信，警告信描述的检查现场几乎是一个活生生的造假现场：
进厂API的GC残留溶剂检测期间峰检测功能被关闭了数次，检查员对色谱的审核发现该公司未按程序规定报告亦未积分这些未知峰。随后检查员要求你公司重新处理样品序列，结果显示有>XX%的总未知杂质峰。
有关物质分析方法验证期间，同样未报告亦未积分未知峰。
该公司将根本原因归结为实验室人员“知识和意识不足”。还声称另一个可归结原因是“外源峰识别没有适当的SOP”。但是未论证为何化验员没有遵守规程对已知和未知峰进行积分。该公司同样未回复未知峰的根本原因。
在18个月有关物质检测中取消了一个检测序列。调查说取消该序列是因为“柱温箱泄漏故障”。初始运行色谱图显示杂质会得出OOS结果。初次运行被宣布无效，然后重新配制样品并检测。复测时RSD不合格，又宣布第二次运行无效。然后又制备了第三份样品并重新检测，第三次检测中样品溶液RSD仍然不合格，又宣布运行无效。然后，第四次制备了样品溶液。这次检测得到了合格数据。只报告了最后这次合格数据。
声称可能是因为用作检测方法一部分和流动相配制的溶液受污染。但是缺少足够证据来证明溶液的可能污染是OOS的根本原因。也并未讨论为何在相同序列多个样品明显都未受到影响。
实验室事件（LI）检测结果的调查不充分。
检测准确性、方法精密度或中间精密度参数有无数LI（实验室事件）相关的失败。这些LI的可能根本原因被归结到污染和化验员错误。
声称缺乏足够的LI调查是因为程序培训不充分，化验员未遵守程序，以及质量监管不够和高级管理层不重视。
在检查员到达公司宣布检查后才30分钟，就发现大量员工在将装有切碎和撕掉的文件与文件夹的垃圾袋往厂外装运。检查后发现有批平衡表、清洁和分料日志、培训评估和秤打印件。
在检查后期，FDA检查员在该公司的监控录像上发现生产员工快速地在文件上签名并传递给另一人。检查员要求前去生产员工所在的位置，但被带到了另一个地方。
 
美国FDA于2019年8月26日至29日检查了你们位于印度的Windlas Healthcare Private Limited（FEI3005339091）生产场所。

本警告信总结了制剂生产严重违反CGMP的行为。参见21CFR第210与211部分。

由于你们的制剂生产、加工、包装或保存的方法、场所或控制不符合CGMP要求，你们的药品根据FDCA的501(a)(2)(B)以及21 U.S.C. 351(a)(2)(B)被认为是掺假药品。

我们已详细审核了你公司2019年9月20日对FDA483表的回复，并此告知已收到后续通信。

检查期间，我们的调查人员发现的具体问题包括但不仅限于以下：
1.你公司未能确保实验室记录中包括有为确保符合既定标准所需检测中得到的完整数据（21 CFR 211.194(a)）。

你公司并未保存所有实验室检测的完整准确数据。没有可靠的实验室数据，你们就无法确保做出适当的批放行决策、产品稳定性及其它药品质量方面决策。例如：

2018年5月19日，进厂API的GC残留溶剂检测期间峰检测功能被关闭了数次，我们检查员对色谱的审核注意到你们未按程序规定报告亦未积分这些未知峰。

我们检查员要求你公司重新处理样品序列，之后显示有>XX%的总未知杂质峰。你们使用该批API生产了多批XX片，并放行至美国市场。

这并不是孤立事件。我们检查员还发现在XX USP API批次有关物质分析方法验证期间，未报告亦未积分未知峰。你公司进行该项试验是为了支持XX片剂的XX。

在你们的回复中，你们将根本原因归结为你们实验室人员“知识和意识不足”。你们还声称另一个可归结原因是“外源峰识别没有适当的SOP”。你们的回复是不充分的。你们并未讨论为何你们的化验员没有遵守你们的程序对已知和未知峰进行积分。你们的回复亦未找出未知峰的根本原因。

2019年4月16日，你们在18个月有关物质检测中取消了一个检测序列，其中包括XXmg片剂批次XX。你们的调查说取消该序列是因为“柱温箱泄漏故障”。初始运行色谱图显示杂质会得出OOS结果。初次运行被宣布无效，你们在2019年4月17日重新配制样品并检测。复测时RSD不合格，你们又宣布第二次运行无效。2019年4月22日，你们制备了第三份样品并重新检测，第三次检测中样品溶液RSD仍然不合格，你们又宣布运行无效。2019年4月29日，你们第四次制备了样品溶液。这次检测得到了合格数据。你们在多次检测合格之后报告了最后这次合格数据。你们并未对失败结果按你们的实验室事件（LI）程序进行充分调查。你公司亦未找出导致你们宣布前面三次分析过程中反复发生的分析问题的明确根本原因。

在你们的回复中，你们确认XX批次为OOS，并声称可能是因为用作检测方法一部分和流动相配制的XX溶液受污染。但是你们缺少足够证据来证明XX溶液的可能污染是OOS的根本原因。你们并未讨论为何在相同序列多个样品明显都未受到影响。另外，你们亦缺乏足够证据证明实验室错误的范围及其可能对其它实验室检测和结果产生的潜在影响。

在你们对本函的回复中请提交以下：

对你们XX批XXmg片剂18个月有关物质检测中OOS调查的独立回顾评估

一份对你们实验室规范、程序、方法、仪器、文件和化验员能力的全面独立评估。根据这些审核，提交一份详细的CAPA计划用于补救你们实验室系统的有效性。

你们对实验室设备执行日常严格质量管理监管的CAPA计划。该计划应确保（除其它事情外）快速发现设备性能问题、有效进行维修，并遵守适当的预防性维护计划。

参见以下数据完整性补救措施项。第C部分要求制订整改计划以确保你们在你们已批准和审评中药品申报资料里提交给FDA的所有数据的可靠性和完整性。必须保证该回顾性审核包括对这些申报资料中所用原始数据的独立评估。
一份对你们偏差、差异、投诉、OOS结果和失败调查的全面系统的全面独立评估。提交一份详细的行动计划以补救该系统。你们的行动计划应包括但不仅限于对调查能力、范围界定、根本原因评估、CAPA有效性、质量部门监管和书面程序的重大改进。说明你们公司要如何确保恰当地执行了所有调查阶段。

一份你们CAPA程序的独立评估及补救计划。提交一份报告评估其是否包括员工具备适当的调查能力、有效执行根本原因分析、确保CAPA有效性、定期审核调查趋势、必要时对CAPA程序进行改进，确保质量部门具备适当的决策权力，并得到高级管理层的全面支持。
2. 你公司未彻底调查已销售和未销售批次产品或其组份未经解释的差异或不符合其标准（21 CFR 211.192）。

你们对实验室事件（LI）检测结果的调查是不充分的。多个LI调查中根本原因确定中缺乏足够的科学合理性。在没有足够的科学合理性情况下，你公司宣布在这些LI中的不合格OOS结果无效。你们随后报告了合格的复测结果。

例如，在你们的XX API残留溶剂分析方法确认过程中，你公司对检测准确性、方法精密度或中间精密度参数有无数LI（实验室事件）相关的失败。这些LI的可能根本原因被归结到污染和化验员错误。我们注意到你们的复测计划并未指定由原化验员以外的化验员进行复测。还有你们对样品一直复测直到获得合格结果。你们对这些LI的CAPA说“应该为相关人员进行《QC实验室的优良实验室规范》SOP培训”。你们的方法确认报告是在2018年5月3日批准的，我们发现在2018年5月19日，采用该方法时发现有未知峰，但对这些未知峰并未进行鉴别或积分。见本函第1条缺陷所述。

在你们的回复中，你们声称缺乏足够的LI调查是因为程序培训不充分，化验员未遵守程序，以及质量监管不够和高级管理层不重视。你们承诺会对LI进行回顾性评估。

但是你们的回复中并未对你们整个实验室系统进行评估，以保证化验员的能力。你们亦未提交对你们药品的回顾性审核，从而确定你们是否找到了正确的根本原因，正确地报告了OOS结果，以及实施了足够的CAPA防止其再次发生。

关于不合格、OOS、OOT或其它非预期结果和调查文件记录，参见FDA指南“药物生产中OOS结果调查”。

在你们对本函的回复中请提交以下：

对所有美国产品的宣布无效的实验室事件和OOS（包括中控和放行/稳定性测试）结果的独立回顾审核，无论这些产品是否最终销售至美国，并提交一份报告总结分析中发现的情况，包括每个OOS的以下信息：

确定宣布无效的OOS结果的科学论证和证据是否可得出结论支持可归因的实验室错误

对于可得出实验室根本原因的调查，提交理由并确保识别出所有其它易受到类似根本原因影响的实验室方法并进行补救

对于回顾审核中发现的所有OOS结果，在实验室未找到根本原因或不能得出结论的，要包括一份对生产（例如批生产记录，生产步骤是否充分，设备/设施适用性，原料波动性，工艺能力，偏差历史，投诉历史，批不合格历史）的彻底审核。提交一份每个调查潜在生产根本原因的总结，以及所有生产操作改进措施。

一份对你们OOS结果调查系统的全面审核和补救计划。

该CAPA应包括但不仅限于说明以下问题：

规定实验室事件或OOS的形成要素

质量部门对实验室调查的监管

不良实验室控制趋势的识别

实验室波动原因的解决方案

无论是否可发现可归结实验室原因，均要对潜在生产原因启动彻底调查

对每个调查及其CAPA范围进行充分界定

包括上述要求及其它补救措施的修订后OOS调查程序

3. 你公司未建立足够的质量部门，使其具备职责与权力可批准或拒收所有组份、药品容器密闭器、中间体、包装材料、标签和药品（21 CFR 211.22(a)）。

你公司的QU未对你们的生产活动执行充分监管，例如：

当我们检查员到达你们公司宣布我们检查后才30分钟，他们就发现大量员工在将装有切碎和撕掉的文件与文件夹的垃圾袋往厂外装运。检查员接近检查后发现有批平衡表、清洁和分料日志、培训评估和秤打印件。

在你们的回复中，你公司承认你们员工违反了你们的文件记录程序。你们将根本原因归结于数据完整性原则意识，培训和教育、监管和问题解决能力不够。你们的回复是不充分的，其中并未全面评估该缺陷的范围。你们亦未充分解决操作管理和质量部门管理未能对文件记录和数据完整性进行适当监管的重大问题。

在检查后期，我们检查员发现你们的实时录像显示生产员工快速地在文件上签名并传递给另一人。我们的检查员要求查看生产员工位置，但我们的检查员被带到了错误地方。该事件拖延了我们的检查员，使得他们未能在该活动正在进行时进行同步核查。

在你们的回复中，你们声称你公司的录像机放置位置的程序是不正确的。你们的回复是不充分的，

在回复本函时请提交以下内容：

 一份确认你们QU被赋予权力和资源可有效运转的全面评估和补救计划。评估还应包括但不仅限于

确定你公司所用程序是否稳健恰当

QU对你们整个操作进行监管并评估其是否遵守适当规范的条款

在QU批处置决策前对每个批次及其相关信息的完整最终审核

对调查的监管和批准，履行所有其它QU职责以确保所有产品的鉴别、含量、质量和纯度

亦要说明高级管理层是如何支持质量保证和可靠操作的，包括但不仅限于及时提供资源，积极解决新发现的生产/质量问题，确保持续受控状态。

一份你们整个生产和实验室操作所用文件的完整评估，以确定哪些文件记录规范不够充分。在其中要包括一份详细的CAPA计划，全面补救你公司的文件记录规范，确保你们保存了你们所有操作中可追溯的、清晰的、完整的、原始的、准确的和同步记录。
Data Integrity Remediation 数据完整性补救措施

你们的质量体系不能充分确保数据的准确性和完整性，无法支持你们生产的药品的安全性、有效性和质量。参见FDA指南文件“数据完整性和药品GMP合格”指导建立和遵守CGMP合格数据完整性规范。

在回复此函时请提交以下信息：

一份对数据记录和报告不准确性程度的全面调查。你们的调查应包括

详细的调查方案和方法学，所有实验室、生产操作和评估所覆盖的系统的总结，如有除外部分请论证

对现有和已离职员工进行面谈，找出数据不准确的程度、范围和根本原因。我们建议这些面谈由有资质的第三方进行。

你们工厂数据完整性缺陷的程度的评估。识别出省略、修改、删除、记录销毁、不同步记录填写和其它缺陷。说明你们已发现的数据完整性问题所涉及的工厂操作。

一份对检测和生产数据完整性缺陷情况的全面回顾性评估。我们建议由具备在已发现可能有问题的领域的专业能力的有资质的第三方对所有数据完整性问题进行评估。

你们药品质量中所发现的不合格情况的潜在影响的当前风险评估。你们的评估应包括由于受到数据完整性问题影响的药品放行导致的患者风险的分析，以及持续运营所具有的风险。 

你们公司的管理策略，包括你们全球CAPA计划详细情况。你们的策略应包括：

详细的CA计划，描述你们准备如何确保你们生成的所有数据的可靠性和完整性，包括分析数据、生产记录和所有提交给FDA的数据。

 一份对你们数据完整性问题根本原因的全面描述，包括当前行动计划的范围和深度与调查和风险评估发现相称的证据。说明负责数据完整性的人员是否还有能力影响你公司与CGMP有关或药品申报数据。

临时措施，描述你们已采取或将采取用来保护患者和确保你们药品质量的措施，如通知你们的客户、召回产品、执行额外检测、增加批次至稳定性计划以确保稳定性、药品申报措施和加强投诉监测

长期措施，其中描述所有对用以确保你们公司数据完整性的程序、流程、方法、控制、系统、管理监管和人力资源（例如培训、员工提高）的弥补和提升。

对上述活动已开展或已经完成的状态报告。
CGMP Consultant Recommended CGMP顾问建议

鉴于我们在你公司所发现的违规情况，我们强烈建议你们使用一位有21 CFR 211.34所述资质的顾问来协助你们公司符合CGMP要求。我们亦建议该具备资质的顾问对你们整体运营情况进行药品CGMP合规情况全面审计，并由其在你们寻求满足FDA合规要求之前对你们CAPA的完成情况和有效性进行评估。

你们使用顾问并不能解除你们公司符合CGMP的义务。你们公司的高级管理层仍负有义务全面解决所有缺陷，确保持续CGMP符合性。
Conclusion 结论

此函中所引用的违规并不是全部。你们有责任对这些偏差进行调查，确定原因，防止其再次发生，防止你们设施内其它偏差的发生。

如果你们在考虑要采取的措施可能会导致你们工厂所生产的药品供应中断，FDA要求你立即联系CDER药品短缺负责人员，这样FDA可以与你们一起采用最为高效的方式引导你们的操作符合法规要求。联系药品短缺负责人员还能让你满足依据21 U.S.C. 356C(b)你可能必须报告你们药品中止或中断的义务，让FDA尽快考虑是否需要采取何种措施来避免短缺，保护依赖于你们药品的患者健康。

FDA已于2020年1月21日将你公司置于进口禁令66-40中。

在贵公司未能完成所有偏差纠正并且由我们确认你们符合CGMP之前，FDA可能会搁置所有将你公司列为药品生产的新申报和增补申报的批准。

未能纠正这些偏差可能还会导致FDA依据FDCA第801(a)(3)条和21 U.S.C. 381(a)(3)拒绝接受在上述地址生产的产品进入美国。

在收到此函后，请在15个工作日内回复至本办公室。在回复中说明自从检查后，你们做了哪些工作来纠正你们的偏差，防止其再次发生。如果不能在15个工作日内完成纠正措施，说明延迟的原因以及完成计划。

       文章来源：GMP行业新闻

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