制药用水系统类

调试验证

Q1.  注射用水和纯化水系统都已长时间停机，现计划开始使用，因为注射用水是以纯化水来制备的，那么需要纯化水系统验证周期结束后才能开始进行注射用水系统的验证吗？如果这样做，假如过程中纯化水检测出现了不合格，后续处理程序应该怎么做？ 

答：新系统必须遵守这个原则，对于已验证的系统，停机之后重点是确认系统处于已验证的参数设置和运行状态，原则上也遵守这个原则。如果同时开始，建议注射用水取样过程中，同时对该供水PW使用点每天取样。要根据纯化水的不合格项具体问题具体分析，如果是理化项不合格，WFI会受影响较大，因为理化类杂质大部分还是纯化水机来去除的，如果是微生物，WFI受影响较小，因为蒸馏过程就是高温消毒过程。

出处：验证咨询技术交流群  

版本：2018-01

Q2.纯化水做三个阶段，前两个都是21天，第三阶段一年。纯化水警戒线纠偏线是在第二阶段后确定，还是第三阶段呢？

答1）：中国GMP疑难问题回答：警戒限度根据验证和日常监测数据设置。纠偏限度可以依据法规标准制定。警戒限度和纠偏限度不同于工艺参数和产品规格标准，只用于系统的监控；警戒限度和纠偏限度应建立在工艺和产品规格标准的范围之内；超出瞀戒限度并不—定意味已危及产品质量。达到警戒限度，应密切关注水系统的工艺参数，进一步严格执行操作规程，增加监控频率，不必采取纠偏措施。

出处：中国2010GMP疑难问题问答 

版本：2010GMP疑难问题问答 

答2）：制定警戒线，纠偏线不是一次性行为，重在管理效果。推荐在第二阶段完成后初步确定，在第三阶段监测过程中，考察是否有必要修订，或定期进行修订。

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Q3.水验证的第二阶段和第一阶段的取样频率必须一样么？能不能总送总回每天取，其他点每周取样呢?

答：FDA WHO等官方指南要求是两阶段一样，ISPE GPG 水和蒸汽调试与确认指南也推荐一致但是该指南指出也可以通过第一阶段的检测结果等因素来减少第二阶段的取样频次如总送总回每天取样其他用点每周取2次。

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Q4.无菌生产中用到的纯蒸汽做验证一般做几个周期，是不是每个取样点全部全检，如果做三个验证周期的话是不是第一个验证周期结束后就可以使用，还是三个验证周期结束后方可使用，有没有这方面的规定？

答：纯蒸汽的验证指南有明确说法的一般都是参考中注射用水的验证方法，实际执行经验有两种方式 1.PQ一个周期，连续一周 ，每天取样；2.ISPE指南的推荐三个周期：第一阶段：（start up）大约3天，对每个使用点最少取样一次，每个纯蒸汽发生器出口最少取样一次 ；第二阶段：（system consistency/stability）大约一个星期，对每个取样点最少取样一次，每个纯蒸汽发生器出口要多于一次；第三阶段：（deviations）大约4周，每周对系统取样一次，纯蒸汽发生器出口每周取样一次。如果是参考第二种验证策略，建议第二阶段（system consistency/stability）之后再使用。

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Q5.1.我公司的纯化水因为外网停电停止运行，面对这种情况，我们考虑做个纯化水系统关于停电的验证，证明纯化水系统停电一定时间内水质不受影响，以后再遇到意外停电的情况，不走偏差。不知道这样可行吗？2.我们的空调系统做过停机确认，QC设备（稳定性实验箱、气液相等）有备用电源，这些好说些。纯化水系统原来没遇见过停电的问题，我的想法是:根据我们的实际情况做一下纯化水系统因停电等因素造成的意外停机验证，这样以后再遇到这样的问题，我们可以根据验证数据进行风险评估，相应采取一些措施，这样来降低风险。

答：1.如果之前没做过水系统停泵测试，没有相应数据积累，需要走偏差，然后由偏差、CAPA引出需要做补充水系统停泵验证，这样的逻辑更符合GMP管理的思路另外，停电偏差不只是水系统受影响，空调、生产、QC设备（稳定性培养箱）等需要全面评估下，纯化水的微生物负荷高，建议停了之后消毒，然后再用。2.做水系统的停泵测试后，有了相应的数据积累，也便于指导您日常生产中的异常情况处理。

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Q6.我们新上的纯水系统正在验证，现在处于性能确认阶段，而我们车间在纯化水系统验证过程中进行试生产，其中出现意外停电，导致纯水系统有2小时没有循环，来电后我们立即将原来的纯水排掉，重新制水并取样检测（理化项目均合格），纯水分配系统进行灭菌，灭菌后重新制水，系统循环。可我们没有对灭菌后的纯水取样检测，第二天根据前一天灭菌前检测结果，签了生产指令，让车间使用新制备的水进行生产。这样算不算风险呢？（我们的工艺验证定的时间很紧，可是纯化水系统还没验证完，领导就考虑利用纯化水系统验证这个阶段进行一下试生产）。我考虑着因为还没进净化区，还是在普通合成区生产，不看微生物，所以就放行用分配系统灭菌后重新制备的纯水了。但是领导说缺少刚灭菌结束时的检测结果，无法保证灭菌后的水质？我想问，如果灭菌前的纯水理化项目检测合格，那灭菌后应该也没问题。我的这个看法对吗，另外，虽然当时灭菌结束后我们没有取样检测，但是第二天重新制水后也取样检测了，依然没问题，我能用第二天的检测结果反证前一天的决定吗？

答：试生产，不是正式生产，是否存在工艺风险需要确认水系统在工艺中的影响程度了 ，如果是用于试生产，要考虑试生产的目的是什么，您刚才的问题反馈了理化指标做了检查，灭菌后没有检，最可能会受到影响的是微生物限度，那么如果只是考察工艺本身的可实现性的话，风险不大，分配系统灭菌后未检，如果后期产品质量属性里有可会受到纯化水质量影响的，会缺失一部分数据，这个是最大的风险。不能，用第二天的检测结果反证前一天的决定是没有意义的，也不符合GMP管理理念。我想，您的问题是灭菌本身对后期产水水质的影响，这取决于贵公司的灭菌方式，无论是关注产品的理化性质，还是微生物，当时没有做，如果后期产品检测是没有问题的，对于试生产来讲就是成功的，如果有问题，没有当前的检验数据，应考虑贵公司有没有做过灭菌对水质的影响评估。（试生产本身也不是正式生产，只是为了积累生产经验，或者积累更多的数据，用以支持以后的正式生产或质量管理的，本身不用提升到验证批或商业批的高度上去管理。对于你的情况，正向考虑，你可以自己做风险评估，第一步，结合你的灭菌和灭菌后操作（如：是否进行了排空处理，排空是否充分，巴氏消毒后的水质可能含有部分细菌或内毒素），预测水质风险。第二步，结合你的工艺，做风险评估（FMEA或其它），如果经风险评估，没有影响，那就可以答复你们领导了。反方向考虑，如孙老师所说，在试生产过程中，对生产环节进行监控，在试生产结束后，检测产品质量，如果没有发现异常，就此结束。如果发现异常，从具体的异常指标入手，分析可能存在的原因，结合你的工艺，考虑水质对你的工艺是否会造成影响。）

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Q7.纯化水系统是新上的，正在做性能确认，今天早晨停电20分钟，系统重新开启是在停电两小时以后了，这种情况停电前所进行的检测数据是不是就不能算了，要重新进行一个周期的检测。

答：在性能确认过程中出现突发事件，应做偏差处理，评估影响水质的可能性和严重程度，根据评估结果判定是否继续取样，如不确定是否影响水质，可继续取样，根据后期的结果来判定该事件是否影响水质。

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Q8.水系统停产后启用是怎么做再验证的？做2+2周的水质确认还是做其他方式的再确认？比如停产1个月？现在我们的做法是2+2，第一个2周结果出来以后就投入生产。

答：停产时间不同，工作可以有一些差异。重新确认，可以参照按新系统的二阶段方式做2-3周，之后按连续运行监控。如果后续水系统运行正常就没问题的。

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Q9.水系统loop增加多个水点，需要URS吗？还是变更控制即可？  

答：变更和需要URS是两码事，系统增加用点是需要走变更的，至于是否需要编制单独的URS根据情况而定，如果变更较小 变更的流程中已经描述了对变更的要求了， 就不需要编写URS，如果没有相关描述，就需要编写URS。

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Q10.纯化水系统更换同规格二级反参透膜需要做前验证码？

答：只要二级反渗透出水口连续5天以上 水质检测合格，可不用验证。

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Q11.当水系统长期停运（一个月或一年），再确认是否需要按三个阶段来做？或是评估SOP没变只做第二第三阶段？或是评估风险项目，做试压检漏，一周密集采样？

答：由于长期停运，如果系统未被打开过（指未打开管路阀门等与外界空气接触），那么主要风险考虑点是微生物的滋生，建议在使用前先进行一次消毒，根据指定的取样计划，建议密集取样至少1周以上；如果系统打开过，那么主要风险考虑点是化学污染和微生物污染，建议使用前先冲洗使用点和排空动作，同样消毒后，根据指定的取样计划，建议密集取样至少1周以上。

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Q12.纯化水，注射用水，药典上已收载还用做方法确认么？还只是微生物做方法确认呢？

答：药典上的方法不做验证但是确认还是要做的。

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Q13.纯化水系统增加用水点,用重新做验证吗？

答： ispe指南推荐较小的变更可不必整体验证，仅针对局部做验证，如一个大系统增加1个用点，就不用对整个系统重新取样。

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Q14.纯化水的验证周期内微生物限度需要每天把所有的用水点都做吗，是不是只要一个周期内把所有的用水点（除关键点）都轮到一遍就可以了？

答：在一个周期内把所有用水点都做一遍，连续三个周期，微生物最少第一个周期必须全部做。

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Q15.水系统验证，必须每天每个水口都取样做全检吗？比如纯化水系统验证，每周保证每个水口全检2次，总送水口、总回水口与EDI每天全检，连续3周，这样合适吗？

答：水系统验证分3个阶段，前2个阶段每天每个点测全项。

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Q16.用纯化水制备注射用水，纯化水的验证需要进行到哪个阶段（纯化水验证三个阶段）以后，才可以开始注射用水的三个阶段的验证？

答：通常是第二个阶段完成且符合标准后进行，作为注册用水的原水进行评估和控制，同时年度水系统质量回顾中进行跟踪和统计分析。

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Q17.注射用水产水口的TOC超标是啥原因引起的，如何处理啊？纯化水是TOC跟易氧化物可以任选一样测，测到易氧化物合格，TOC不合格，而且产水口跟总送水口与总回水口数字差不多都不合格是什么原因？

答：TOC更加灵敏，从风险而言应该对水系统进行更好更灵敏的测试方法进行控制。原因的查找按照OOS调查程序来执行，实验室这样主要是测试和取样环节的调查，如果实验室没有找到原因，考虑制水系统的性能。

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Q18.纯化水系统运行多年后，由于今年某些原因，纯化水系统停止运行半年，请问重新开启后需要按照最开始PQ方案那样连续做几周吗？

答：需要，建议至少四周。

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Q19.纯化水管道钝化时，使用的硝酸浓度及钝化时间分别为多少比较合适？如何判断钝化效果？

答：硝酸浓度和钝化时间与酸洗液温度有关，ASTM A967和ASTM A380原文中有对于酸洗钝化各种方法和浓度的介绍，可以参考指南进行确认。钝化效果用蓝点试验检测，指南中也有介绍。

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Q20.纯化水再验证周期是多长时间？

答：纯化水做持续取样，一直做监控，每年汇总分析一次结果就可以。可以设置警戒限和行动限，超出后可以采取密集取样加强监控措施。

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Q21.新车间新的水系统，纯化水第一阶段3周，计划再第一阶段第一周结束开始进行注射用水第一阶段验证，是否合规？

答：可行，建议第一周所有结果出来后，符合要求后进行。

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22.验证指南中提到，压缩空气进行尘埃粒子测定时，“管道上要安装减压装置或调节阀，使流出的空气压力不要太大。”这个流出的压力我们调多少合适呢？有具体要求吗？

答：压缩空气测试时，直接安装一个减压阀，经减压阀后连接粒子计数器，主要是控制减压后流量和粒子计数器流量保持一致（或相近），减压值与粒子计数器型号有关。自己调节压力很麻烦，建议去买一个标配的减压阀。

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23.水系统验证开始后，如果累积了一周或两周的数据是合格的，是否可以开始其他设备(洗瓶机，清洗机等)的PQ？

答：可以，如果两周后的结果合格，可以开始设备PQ；如果第二阶段的结果不合格，设备PQ重新开始。在方案中写清楚。

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24.请问老师，纯化水风险评估中，失效模式主要有哪些，该用什么样的处置措施？

答：纯化水系统的失效事件主要分以下三类:

1) 硬件部件的失效事件常见的有材质，粗糙度，排尽，死角，仪表测量不准等问题。处置措施就是在IQ 和OQ 中做相应的材质确认，粗糙度确认，坡度死角确认，喷淋球确认，仪表校准确认等。

2) 软件的失效事件主要是数据的存储，备份，审计追踪，趋势分析，报警等，处置措施是在OQ 中进行相关确认。

3) 纯化水系统功能失效模式主要是消毒功能，水质不合格，处置措施是在OQ和PQ 中进行相关确认。

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25.如果我们新增了2个点，需要进行全部水系统的验证码，如果不进行，该怎么评估风险？

答：增加用点的风险主要来自于两个方面，一个增加的用点施工对系统的影响，一个是增加的用点用水对系统的影响，风险评估也是来自于这两点。

针对第一点的风险，我们的降低风险措施是对增加用点所用到的管材阀门材质，抛光度等进行确认。对施工过程焊接，保压，坡度等进行确认。

针对第二点风险，我们的降低风险措施是对峰值用水，回收流速，喷淋球覆盖等进行确认。

以上结果确认合格，即可作为我们进行局部验证的依据。然后我们建议对水质进行2 周的密集取样，只对总送点位，总回点位，增加用点点位确认即可。

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26.压缩空气检测项目除露点、含水量、粒子外，是否微生物是沉降菌吗？露点-20℃出处？

答：测试露点、含油量，粒子、微生物（没法测沉降，空气采样器测试浮游菌）。ISO 8573里面有不同等级的露点标准。

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设计原理

Q1.对于生物反应器的CIP排放管道如果有止回阀并且排放时有正压保护是否就不需要空气隔断了？

答：空气隔断的目的是防止排水管道对已清洗干净的罐体或系统反向带压污染，靠重力排放的止回阀是无法满足密闭要求的（清洗时系统时刻正压不现实），所以，空气隔断设计不能省，可以结合系统设计特点，把几个罐体或管网汇总到一个空气隔断（例如按房间或工艺段区分），空气阻断详细设计要求参见ASME-BPE 2016-Fig. SD-4.1.2.2-1。另外GB 50913-2013 明确提到“排放管不应直接通向室外大气，应与地漏等保持空气阻断”.

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Q2.3D死角的L，是主管路内表面到阀门中心的距离，还是主管路外管壁到阀门中心点的距离？

答：ISPE-WSE第一版中3D是从外壁来算，第二版中取消了3D的强制要求。无其他法规明确说明从内壁还是外壁来测量，因为第一版ISPE的广泛应用，现在一般是从外壁开始测量。

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Q3.洁净区人流通道纯化水洗手装置的设置要求。

答：一般洗手设置在一般区，饮用水就可以，洁净区人流通道做手消毒即可。

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Q4.常温纯化水分配系统加紫外好还是不加紫外好？

答：不推荐紫外消毒，推荐巴氏消毒。

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Q5.近几年纯化水系统的PLC均增加了预处理系统消毒的功能，这一块是否有相关法规对其的要求，以及应该制定多久的消毒周期？

答：没有具体法规。基本原则是定期消毒，基于报警限和行动限来控制。

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Q6.纯化水用双氧水进行消毒，双氧水的残留需要进行检测吗？

答：不需要，可以分解，然后按照纯化水的指标合格就行了。

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Q7.C级区能不能安装饮用水使用点？

答：根据相关产品工艺对环境的影响进行评估？安装饮用水是否间接或直接影响产品质量？建议能不安装尽量不安装，饮用水影响环境微生物控制？

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Q8.纯化水管道的设计，是否对最长长度有要求？设计院说有个规定，不超过400米。

答：法规里面是没有的，工程设计上的要求，一般大于300m的时候，你的水泵就不怎么适配了，所以说一般不建议水管太长。GMP没有要求。法规确实没有这个要求，主要是工程设计上的要求，管道太长，压力降就厉害，你的出水端的压力就超高，压力高到一定程度水泵寿命还有能力都有问题。

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Q9.纯化水储罐内的水量多少会与微生物的多少有关系吗？成正比或事反比吗？

答：纯化水储罐液位根据日常用水量和水机产水量来决定。微生物与液位高低没有关系，与喷淋球覆盖效果有关。

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Q10.制水系统的纯净水和注射用水，用紫外线消毒等方法是否可行？若不行，应该用什么方法消毒？

答：紫外线消毒方法对抑制水系统中的微生物负荷有一定作用。但仅用紫外线消毒不可行，可采用巴氏、过氧 化氢、臭氧等方法。对注射用水、制水及分配系统推荐釆用纯蒸汽灭菌或过热水消毒方式。

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Q11.纯水机验证几个阶段的产水量是否要保持一致？可以前面两个阶段按照高产量确认，日常监测期间按低产量进行吗？设备的产水量不是不固定的可以调节。

答：产水量是进储罐的，关键还是分配循环系统流速保持稳定，产水量变化影响应该不大。

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Q12.水系统在线硬度检测和在线余氯检测是必须的吗？

答：可以离线检测。

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Q13.进入无菌区最后一步洗手用水必须用纯化水么，可以用饮用水吗？

答：应根据相关产品工艺对环境的影响进行评估，安装饮用水是否间接或直接影响产品质量。建议不要安装饮用水用点，饮用水可能会影响环境微生物控制。

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Q14.现在注射剂项目建设过程中，在线TOC的安装位置是在纯化水还是注射用水的分配系统，这个有什么规定吗？安装在注射用水分配回水末端，有问题吗？

答：指南上只是有建议，建议安装在线的仪器。你需要评估，哪个系统的TOC是关键质量属性，是关键的，需要装在线的，没有问题。

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Q15.总送取样口应在分配罐泵前还是后？总送与总回管径不一粗，总送管粗些这样可以吗？

答：取样口的位置以方便取样操作为宜，一般放置在分配管泵后。总送与总回管径不一样粗是常规设计的，没有问题。只要保证循环管路内纯化水流速不低于0.91m/s能防止微生物滋生即可。

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Q16.关于纯化水，作为原料药的洁净区外的生产工艺用水有必要进行定期消毒并检测菌落数吗？工艺用水必须是电导和PH符合要求的水，工艺本身对菌落没有要求，但不是法规有菌落要求吗？所以要问有必要定期检测菌落。再就是如果菌落超100是否有必要上灭菌设施？如不上，是否会有人挑战如何控制达到标准？

答：中国药典规定的制药用水，至少是饮用水标准。饮用水菌落数限度是100CFU/ML。所以，制药用水菌落数检测是法规明确规定必须的。

针对该问题，既然认为是生产工艺用水，微生物控制措施是必须的。所以单就微生物指标超过100CFU/ML肯定不行的，因为最低质量标准的制药用水～饮用水也需要符合这个要求。菌落数超标，是必须要采取消毒措施的。消毒措施有很多种，化学消毒，臭氧消毒，紫外消毒，巴氏消毒。制药企业可根据实际情况选择消毒措施。

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Q17.口服中药制剂的用水可否使用饮用水？口服中药制剂使用纯化水的话，电导率应为多少？

答：中药材的前处理和提取可以用饮用水。口服中药的制剂生产用水应为纯化水。执行《中国药典》的规定。

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Q18.口服中药制剂的用水可否使用饮用水？口服中药制剂使用纯化水的话，电导率应为多少？

答：中药材的前处理和提取可以用饮用水。口服中药的制剂生产用水应为纯化水。执行《中国药典》的规定。

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Q19.工艺用水系统在线电导率自动温度补偿功能是否可以正常使用，是否需要额外的校验或数据比对？

答：电导率的温度补偿功能，一直存在争论。到现在为止，我们工作中还没有听说过因为使用温度补偿被GMP检察官开偏差项的，官方网站和论坛上也没有见到相关的GMP偏差案例。

通常情况，制水设备和分配设备上带的在线电导率仪都是自动补偿的，特别是生物制剂设备清洗终点很多是用在线电导率来判断的，关闭自动补偿功能反而容易引起误判。在线电导率仪被检察官质疑的情况很少，因此我们认为在线电导率仪关闭自动补偿功能实际意义不大，如果企业有能力，可以进行额外的校准和数据对比。

被一些检察官质疑的通常是QC检验用的离线电导率仪，有些企业已经关闭自动温度补偿了，实际检验时是将水保持在20或25℃。也有企业一直使用温度补偿，检察官问到之后也没有明确说不可以。

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版本：2018-01

日常监测维护

Q1：纯化水和注射用水日常监测时，取样点及监测频率通常怎么制定？

答： 取样频次没有明确的规定，各公司的频次也不一样，需要综合考虑质量管理要求，工艺要求，制药用水的用途，系统稳定性，点位数量等，比如纯化水只用于清洗，频次可以适当放宽。根据ISPE-GPG-水、蒸汽和气体取样推荐，关键用点每周取样一次，非关键用点每月取样一次，折射用水每天至少取一个点。

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Q2:纯化水系统日常监测，使用点是只监测微生物还是全检？

答：建议全检，日常检测每天的取样频次并不多，检测项目必须符合药典规定的检测项目。

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Q3.工艺用水必须是电导和PH符合要求的水，工艺本身对菌落没有要求，但不是法规有菌落要求吗？所以每年有必要定期检测菌落，再就是如果菌落超100是否有必要上灭菌设施？如不上，是否会有人挑战如何控制达到标准？

答：每年检测微生物取样批次太低，对于市政用饮用水有政府部门来管理，所以不用担心，但是经过药厂处理并储存后就需要增加监控了，微生物控制措施是有必要的，非药典水的特性就是部分指标达到甚至超过药典水的指标，但部分其他指标要求低或不做要求，所以单就微生物指标超过100CFU/ML肯定不行的，因为最低质量标准的制药用水～饮用水也需要符合这个要求。

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Q4.纯化水罐下方的总排水用检测么？因为是与总送水联通的，罐是24小时循环的， 罐下是否设取样口，进行取样检测？分配系统包括水罐，是24小时连续运行的。

答：罐底不用设置取样口，水泵的出口与罐的距离比较近，可以认为泵的出口与罐内的水质一致。另外最新的相关指南都不要求在储罐和排水口进行取样了。另外系统除了24h循环运行，回水流速应保证在湍流状态。 

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Q5.纯化水pq1,2,3结束后，制定怎样的监测周期比较合理？

答：跟产品有关，跟纯化水的重要程度有关。如果是非无菌产品，纯化水只是用于清洗，那么监控周期可以长一些，比如一周或两周测一次。如果是无菌产品，如果非无菌产品，但是纯化水作为药品的一部分，比如口服液，那么监控频率要高一些，比如每天测一次。重要的是统计监控的指标，评估报警限和行动限是否可控。

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Q6.注射用水需要高温灭菌吗？如将水升温至121摄氏度，对循环管路进行灭菌，中国有相应的法规要求吗？

答：注射用水管道日常运行为通常是70℃以上高温循环，时刻处于巴士消毒状态，但是注射用水的微生物限度水平要求比较低，一旦出现污染很容易超标，所以需要设计121℃纯蒸汽或者过热水灭菌程序定期灭菌，也作为停机重启或者维护后的微生物限度保障措施。至于消毒或者灭菌的方式方法法规并没有规定，有很多种方式可以选择。

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Q7.过欧盟认证口服固体纯化水需要检内毒素吗？

答：欧盟药典对纯化水用于生产渗析液时有内毒素要求，需要根据实际工艺来确定是否检查内毒素。

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Q8.注射剂车间纯化水测的是酸碱度，而注射用水测的是pH，酸碱度和pH有什么区别？

答：具体检测方法及区别在药典中有明确规定：纯化水测酸碱度，用甲基红指示液定性测试；注射用水测pH，用饱和氯化钾溶液0.3ml，定量测试。

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Q9.水系统化学消毒使用甲醛的话，需要做甲醛残留测试吗？有推荐什么方法吗？2.大家给UF和RO这两种管膜除微生物用什么方法？

答：1.目前甲醛消毒水系统几乎没有。纯化水可以用臭氧，甲醛最多做洁净区空间消毒。2.巴氏消毒。我们是用双氧水给纯化水机进行消杀，前提是微生物已无法抑制。

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Q10.软水系统，用于API的清洗，硬度在线监测是必须的吗？日常监测应该监控哪些项目，频次如何确定？

答：饮用水，定期测硬度就可以；微生物限度也可定期监测。

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Q11.生产级别为D级，纯化水的消毒方式一般采取哪些？

答：巴氏消毒

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Q12.纯化水系统膜后压力是不能高于膜前压力吗？如果高了是不是代表膜出现问题了。

答：是的。经确认2年没清洗反渗透膜，需要定期清洗一下反渗透膜就好了。

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版本：2018-01

Q13.有条生产线，一个月生产一次，一次2天，其余28天闲置，闲置的28天怎么维护比较合理？该生产线配套的水系统、空调系统应该怎么运行？是每次生产前再制水还是必须每天生产后放空，而且我们每次生产用水不足500L，浪费太大。

答：首先这种情况不应该设计成循环管路，批次生产使用更好， 个人建议按照实际使用频次去模拟，来验证， 前期认证风险和后期飞检风险需要领导考虑的事情了， 打算间歇使用，就严格制定SOP，验证取样，GMP也没有说必须循环，空调系统若要停机，建议按照规定的清洁和消毒程序进行清洁和消毒，然后检查粒子微生物，合格后使用。

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版本：2018-01

Q14.纯化水制备系统要更换RO膜，需要做哪些变更控制？

答：本身就是耗材，只要规格、型号不变。不存在变更。年度质量回顾中可以对更换前后的数据做一下对比确认。

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版本：2018-01

Q15.我司纯化水系统制备用的是，一级RO➕EDI ，那么需要将RO及EDI作为日常监测点进行取样检测微生物吗？如果需要的话，那么这2个点的微生物限度应该如何制定？ 因为RO是一级RO，严格讲不是纯化水，微生物限度应该如何制定？令活性炭要测吗?限度指标?

答：需要，和纯化水的标准一致，因为RO单元是去除杂质的主力 。但是饮用水的微生物指标和纯化水一样的，而且edi对微生物基本没啥效果，主要是降低电导率 。

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版本：2018-01

Q16.纯化水用双氧水消毒验证双氧水的残留吗？

答：过氧化氢在消毒循环以后必须从系统中冲洗干净，可采用快速测试试剂和试纸来确认消毒后的冲洗效果，为避免化学残留带来的验证风险，过氧化氢主要用于纯化水机预处理单元的消毒，制药用水储存与分配系统较少使用过氧化氢消毒。

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版本：2018-01

Q17.每年纯化水再确认周期法定多长时间？我们是1个月连续检验（全检），有没必要连续全检？

答：发生改造、设计变更、系统性能不稳定，出现重大偏差等需进行再验证。

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版本：2018-01

Q18.纯化水系统PQ做完持续至1年的第三阶段之后，需要怎么做呢？

答：需要按照验证的要求总结个报告， 趋势分析参照年度回顾即可， 需要评估消毒周期 SOP 报警限和行动限

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版本：2018-01

Q19.对原水水质进行定期监测，是企业自己检测吗？如果是，检测哪些指标呢？

答：企业自己定期检测，自行制订内控标准。定期监测主要是为了观测水质的变化情况，以避免对饮用水的生产带来不利影响。

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版本：2018-01

Q20.纯化水系统如果停产不停水的情况下，每天制水1小时，打循环两小时可以吗？还是微循环把循环的速度降下来？

答：纯化水机和分配系统不建议降频或者停机。如果长时间降频或者停机，再次正常使用前，建议进行两个周期的再确认。

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版本：2018-01

Q21.水系统保安过滤器（0.55）、反渗透膜清洗用过滤器滤芯（0.55）需要做完整性检测？

答：不用，定期更换即可。

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版本：2018-01

GMP疑难问题解答

Q1：口服中药制剂的用水可否使用饮用水？

答：中药材的前处理和提取可以用饮用水。口服中药的制剂生产用水应为纯化水。

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版本：2010版

Q2:口服中药制剂使用纯化水的话，电导率应为多少？

答：执行《中国药典》的规定。

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版本：2010版

Q3.集团内部共用的水系统分别供应两个公司，是否两个公司都需要验证？

答：是。因为至少管路是不同的。集团内部共用的水系统验证必须包括两个公司的所有储罐、管路及用水点。

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版本：2010版

Q4.如果注射用水不采用70℃以上保温循环，应如何证明其可行性？用验证可以吗？是否通过21天的验证证明其在常温下循环，且水质符合质量要求即可？

答：可以，采取的其他方法要能够防止微生物的滋生，并经过验证。但还是建议采用规范确定的方法。

点评：GMP规定采用70℃以上保温循环是经过研究和实践得出的，低于70℃保温循环，水质不合格的风险很大，所以不推荐使用。

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版本：2010版 

Q5.若生产不能连续，期间停产一个月，纯化水罐不存水可以吗？

答：可以。 

点评：水系统及纯化水罐停用期间应排空，再次使用前应彻底消毒灭菌，检验合格后方可继续用于生产。

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版本：2010版

Q6.80℃以上易产生锈红，那条款中70℃以上，不包括80℃吗？还是“70℃以上”？是否可以理解为70—80℃？

答：控制在超过70℃的水平即可，不宜采用接近80℃的温度。

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版本：2010版

Q7.制药用水（注射用水）采用了70℃循环保温，是否可以有效抑制微生物的生长繁殖？日常监测中微生物控制频次是否可以适当減少 ？

答：监测的频次可以根据验证和日常监测结果来确定。 

点评：必须有完整的验证数据支持以及风险分析、风险评估、风险控制手段，同时还应回顾历史数据，合理确定控制频次。

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版本：2010版

Q8.注射用水可采用70℃以上保温循环。问题是：这是一个技术标准，但是写在规范里，是不是可以认为只要达到了70℃以上保温循环，注射用水系统就可以不进行验证了？

答：不对，70℃以上保温循环只是手段之一，不能保证其他环节，所以不能替代验证。

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版本：2010版

Q9.对于注射用水系统，现在要求采用70℃以上保温循环，是否表示85℃以上保温存储不能采用（仅针对贮罐采用85℃以上保温 ）。

答：通常情况下应采用通行的70℃以上保温循环，如果釆用85℃以上保温存储等其他方式应经过验证。 

点评：一般釆用70℃以上运行的较多，温度越高运行成本就越高，企业应综合考虑。

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版本：2010版

Q10.制水系统的纯净水和注射用水，用紫外线消毒等方法是否可行？若不行，应该用什么方法消毒？

答：紫外线消毒方法对抑制水系统中的微生物负荷有一定作用。但仅用紫外线消毒不可行，可采用巴氏、过氧 化氢、臭氧等方法。对注射用水、制水及分配系统推荐釆用纯蒸汽灭菌或过热水消毒方式。

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版本：2010版

Q11.对原水水质进行定期监测，是企业自己检测吗？如果是，检测哪些指标呢？

答：企业自己定期检测，自行制订内控标准。定期监测主要是为了观测水质的变化情况，以避免对饮用水的生产带来不利影响。

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版本：2010版

Q12.如果饮用水直接用自来水是否不要求定期检测？

答：要求定期监测。 

点评：一般检测周期为每季度一次。

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版本：2010版

Q13.蒸馏水机出口的水是否检测？

答：需要。 

点评：蒸馏水机出口的水应检测。虽然蒸馏水机出口的水微生物指标风险可能不大。但是，理化指标受到的影 响应通过验证和监控予以确认。如：电导率、重金属、不挥发物等指标可能会受到设备、环境的影响。

Q14.制药用水微生物污染达到警戒限度时，应当按照操作规程处理。请问警戒限度、纠偏限度的具体数值如何确定？

答：警戒限度根据验证和日常监测数据设置。纠偏限度可以依据法规标准制定。警戒限度和纠偏限度不同于工艺参数和产品规格标准，只用于系统的监控；警戒限度和纠偏限度应建立在工艺和产品规格标准的范围之内；超出瞀戒限度并不—定意味已危及产品质量。达到警戒限度，应密切关注水系统的工艺参数，进一步严格执行操作规程，增加监控频率，不必采取纠偏措施。

       文章来源：允咨GMP制药技术培训

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