54个清洁验证类经典问答！

清洁方法
Q 30：设备清洁培养基是直接在32度培养还是先在20～25度培养3天再在32度培养2天？
解答：如果要通过国内的认证，采用30-35度培养没有问题，通过国外的认证需要两个温度培养。
理由：N/A
参考：N/A

Q 31：化学合成医药中间体是否需要每批生产结束后进行清洗
解答：应基于风险评估，如步骤重要性，产品特性及对产品质量影响程度等因素进行评估，通常所说大清场和小清场，清洁内容，要求和频率都是不一样的，但建议每批结束后做清洁更好，风险较小。若连续生产且时间较短，清洁内容可简单点，公司文件上加以要求和监督。一般来说，清洗验证应当针对那些如果受到污染或偶然带入异物就会对原料药的质量带来极大危险的情况或工序。例如，在生产的前期阶段，可能就无需验证设备的清洗程序，那里的残留物会被后面的纯化步骤除去。
理由：N/A
参考：ICH Q7 12.7

Q 30：清洁有效期验证需要做几批？
解答：清洁验证需要连续进行三批，一般情况 下是跟清洁验证一起做的。清洁有效期 的验证分二种情况进行验证，一种是脏设备保存时间的验证，就是验证设备使用后，放置一段时间后，进行清洗，是否能清洗干净，能否达到设定标准；第二种情况是验证设备清洁消毒后，再次清洗干净，再次使用的时间，主要是对微生物水平进行检测。
理由：N/A
参考：N/A

Q 29：清洁验证中擦拭回收率不到50%，怎么办？是固体制剂，主药成份微溶于水
解答：首先检查下验证时待测物的浓度是否合理，检验方法的准确性和检测限度是否满足要求，回收率试验影响因素很多，人员取样方法，喷淋时待测物的分布，取样后，棉签的处理方法，浸泡时间，如果是湿着擦拭考虑换一下溶剂，。那就不是擦不下来，而是溶解不下来，回收率影响从两方面考虑，1、擦拭回收率，重点考虑取样溶剂、棉签及数量选择2、样品回收率，重点考虑样品提取回收率，即提取溶剂和提取的流程QC做出来的回收率一般指的是这两个的综合回收率，调查时可以将样品回收率单做，排查问题出在哪一个工序
理由：N/A
参考：N/A

Q 28：清洁验证时，产品分组如何实施更科学？
解答：分组法也被称为矩阵法、分类法或交叉法，它是一种运用风险分析的方法在清洗验证中选择最合理的验证目标的方法。分组的原则是划分为一组的产品和设备必须采用同一清洗工艺。运用产品和设备分组的方法可以在简化清洁验证程序的同时又获得足够有效的数据来支持所验证的程序、工艺步骤和设备达到预期
理由：N/A
参考：PDA TR29 4.3

Q 27：淋洗水为注射用水，可否以注射用水标准检测？这样是否可以不用做淋洗水回收率？
解答：清洁验证接受限度需要通过计算获得，选择淋洗使用的制药用水为接受限度，需要有数据支持，当计算出的限度大于制药用水标准时，可以选制药用水作为接受限度。淋洗法回收率参考PDA技术报告必须做。
理由：N/A
参考：PDA TR49 4.1.1

Q 26：设备CIP清洗能力考察方法。
解答：选择核黄素实验确认设备清洗的覆盖率，确认清洗无死角。再针对最差条件产品进行清洗确认，确认设备的清洗效果。
理由：N/A
参考：N/A

Q 25：清洁验证分析方法验证中硅胶板回收率只有30-40%，如何调查及应对？
解答：清洁验证分析方法中回收率包括两步回收率，取样回收率与提取回收率，综合后得到最终的回收率。针对回收率过低需要逐步分析，确定是取样回收率还是提取回收率的问题。如果是取样回收率的问题，则需要对取样程序进行调整，例如更换取样溶剂或增加棉签数量等方法；如果是提取回收率的问题，则需要对提取流程进行调整，例如更换提取溶剂或增加提取时间温度等。
理由：N/A
参考：N/A

Q 24：如何有效的去除生产设备表面的内毒素
解答：根据内毒素的理化性质，选择去除内毒素的方法包括：1、高温；2、水冲洗；3、活性炭吸附；4、酸碱破坏；5、双氧水等氧化剂破坏
理由：根据内毒素的性质：1、不耐热性；2、水溶性；3、被吸附性；4、不耐酸碱性；5、不耐氧化性
参考：N/A

Q 23：API在成品中的含量检测方法是滴定法，在清洁验证中的分析方法是否必须与成品一致？
解答：经过验证的分析方法，均可用于清洁验证中残留物的检测。成品的检测方法可作为参考，不要求必须与成品检测方法一致。
理由：分析方法只要能满足预期的目的，均可用于清洁验证实施
参考：PDA TR29 （Revised 2012）Points to consider for Cleaning Validation 7.2
PDA技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点 7.2

Q 22：胶塞清洗机清洗后可见异物的检测，是取胶塞还是取清洗胶塞的水？具体怎么操作？标准是什么？有参照的法规吗？
解答：胶塞清洗后有目测标准，取清洗后的淋洗水检测不溶性微粒。标准建议参考注射用水标准。
理由：N/A
参考：N/A

Q 21：非无菌原料药清洁验证需要做微生物检测吗？
解答：不需要，成品无微生物要求，清洗也没有必要灭菌。
理由：N/A
参考：N/A

Q 20：清洁验证中棉签擦拭和淋洗水采样，做清洗后保留时间考察，分别应该用那种培养基培养计数？不需要用SDA培养基做真菌和酵母菌吗？
解答：擦拭和淋洗水都用TSA培养基。不需要，TSA是可以培养真菌和酵母菌的。
理由：N/A
参考：N/A

Q 19：清洁验证中目标化合物产品是采用滴定法测含量，清洁验证过程中可不可以用检测TOC来代替残留呢？
解答：可以用TOC法进行清洁验证，前提是必须已经完成分析方法验证。
理由：N/A
参考：N/A

Q 18：最终灭菌大输液产品，目前生产结束后马上进行大清洗，按规定在换批生产前再次进行清洗。现在准备更换程序，去除生产前的清洗工序，需要做哪些工作？
解答：可以在清洁验证时加上清洁后的维持时间验证，在这个时间内不用再清洗。针对现状可以做一个补充验证，增加清洁后维持时间测试并对其验证，并对SOP进行升级更改清洁程序。
理由：清洁保持时间为设备清洁结束至下一次使用的时间，可能用于产品制备或者进行在线灭菌。需要重点关注的是外部污染的可能性和微生物繁殖的可能性，清洁保持时间可以作为基本清洁验证方案的第二部分，或者作为一个单独的方案（与基本清洁验证方案分开），清洁验证和清洁保持时间研究具有一定的关联性，因为清洁结束时生物负载数据也可作为清洁保持研究的“原始”生物负载数据。
参考：PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

Q 17：清洁验证当中淋洗水法需要做取样回收率验证吗？如果需要，该如何实施？
解答：清洁验证淋洗法取样，需要做回收率验证，验证方法与擦拭法类似，在实验室模拟测试，可以参考PDA TR29指南中6.5.3节内容制定策略。
理由：取样回收率研究通常需要证明采用适当的分析方法和取样程序，可充分测量或量化设备表面的残留物。回收率研究为残留物测量的取样以及分析方法建立提供了科学依据，擦拭取样回收率与冲洗取样回收率均需要进行验证。
参考：PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

Q 16：中药提取生产线清洁验证有必要做化学残留吗？如何执行？
解答：共线生产存在交叉污染的风险，需要做化学残留。建议采用非专属性的方式制定限度，如TOC，电导率等方式。
理由：因中药制剂多为复方，活性成分很多而且复杂，检测方法很难完全准确，因此可采用TOC等方式进行判断。cGMP附录确认与验证部分，第49条规定：如无法采用清洁验证的方式评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。因此如果无法评价清洁效果，则应采用专用设备生产。
参考：CFDA GMP2010 附录 确认与验证部分。

Q 15:非最终灭菌制剂车间无干热程序，通过碱洗来保证内毒素水平，那清洗程序的验证中是否需要做内毒素挑战试验？
解答：可以取最终清洗水检测内毒素残留，确认清洗效果的方式。如果必须要求做内毒素挑战，可以采用内毒素指示剂在线进行冲洗，确认清洗的效果的方式进行。
理由：内毒素通常不进行表面取样回收率研究，原因是洁净设备表面的内毒素水平通常较低。
参考：PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

Q 14:如何评估清洁验证中取样点的位置呢？管道由粗变窄（即拐角处），不易做棉签擦拭，在管道最末端取样检测冲洗水可以吗？
解答：清洁验证中取样点位置应为难以清洁点，需要综合考虑清洗方式、流速、表面材质和粗糙度等因素，对于不能擦拭取样位置，可以采用淋先法取样。
理由：清洁验证中取样点位置需要进行科学的评估来选定，对于不易擦拭设备，可以采用淋洗法取样，两种取样方法均要进行回收率实验。
参考：APIC Guide on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Plants(2016年9月)
APIC 原料药工厂中清洁验证指南

Q 13:在设备清洗验证分析过程中，检测残留的最好方法是什么？有药检所老师推荐使用TOC法检测总有碳（我们目前的方法是高效液相法），如使用TOC法检测，残留限度如何确定？
解答：清洁验证分析方法分为专属性与非专属性两大类，需要根据清洗特点及取样方式差异来确定分析方法。TOC法属于非专属性分析方法的一类，TOC法限度确定需要先按常规的方式计算出MACO（最大携带量），再将其按取样方式转化为TOC的限度标准。
理由：无论是专属性还是非专属性方法，监管部门都是可以接受的。必须注意不要误用分析方法。
参考：PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

Q 12:什么样的残留适合用TOC的方法做，什么样的不适合？
解答：TOC属于非专属性方法，适用范围广，成本低。
理由：如果已经在清洁工艺中活性成分会发生降解，那么使用专属性方法检测活性成分时，可能就不会检测到活性成分。在这种情况下，验证方案中就应该考虑使用一个专属性方法测定降解物或采用一个非专属性方法（例如TOC）测量残留；如果限度是按照活性成分的降解物建立的，也可以考虑采用一个专属性分析方法测定降解物。
参考：PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

Q 11:对流化床滤袋如何进行清洁验证？要是做清洁确认评估出具有代表性的产品，还需所有产品都做一遍清洁验证吗？
解答：流化床滤袋因其特殊的结构通常不易清洗，特别是对于有颜色的产品，一般建议按产品选择专用滤袋，专用部件不需要考虑残留验证，仅需要考虑降解产物与微生物污染。
理由：NA
参考：PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

Q 10:清洁验证做擦拭回收率，某种材质的面积占总接触面积的比例非常小，可以不做这个材质的回收率或者不擦拭取样吗？
解答：对于占设备总表面面积比例很小的被取样表面，可以不进行正式的回收率研究。在这种情况下，未进行回收率研究的表面的回收率值应为其他材质回收率的最低值。
理由：设备某些部位或部件（如密封垫等），与产品接触面积较小，指南中建议可以使用其他等同的材质回收率代替，或者是其他所有材质中的最小值代替。
参考：PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

Q 9:CIP测试指的是针对层析系统所建立的在位清洗方法的验证吗？是否属于清洁验证？
解答：CIP测试是属于设备性能确认范围，不属于清洁验证范围，清洁验证是针对产品的清洁工艺，针对的对象不一样。
理由：NA
参考：PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

Q 8:关于口服固体制剂车间设备清洁后到下次使用的效期验证，设备该怎么选择呢？之前只选择了混合料斗去做的，但是南非GMP检查提出不合理。是否需要每个工序选一台做或者进行风险评估选择有代表性设备做？（公司已经通过FDA、欧盟、WHＯ、澳洲、中国GMP认证，本次为南非GMP认证）
解答：欧盟及FDA指南有规定，要求对DHT(dirty holding time)与CHT(clean holding time)进行验证；DHT验证范围应该对所有存在dirty holding的设备进行验证，仅对混合料斗验证是不够充分的，一般的口服固体制剂，最难清洗且生产周期最长的工序是制粒工序，至少应该包括制粒工序。
理由：NA
参考：PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ：第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

Q 7:在临床前的中试三批阶段，器具、层析设备和超滤设备需要清洁验证吗？使用前做的清洁确认是否可以？
解答：临床前的研究处于研发阶段，是否做清洁确认需要由后续生产的产品确定；考虑到研发产品质量的问题，建议每批做清洁确认。
理由：N/A
参考：N/A

Q 6:GMP第一百二十三条规定，清洁方法应当经过验证。这里的清洁方法指的是和药物直接接触的设备设施的清洁方法还是所有的清洁方法，如洁净区的墙、顶、地、地漏、运线、传递仓、层流罩、灯具，洁具等等；清洁后检测的项目除了可见残留物和放置时间的微生物限度检测外还要检测什么项目呢？
解答：清洁方法验证范围，狭义的范围是工艺生产设备。广义的范围更广，包括生产环境相关的设备及系统；检测项目按洁净等级要求及下一产品的指标要求来定，可能涵盖活性成分、微生物、内毒素等项目。
理由：N/A
参考：N/A

Q 5:阶段性生产的清洁验证怎么做？ 
解答：连续生产多批次或多天后进行大清洁，主要考虑微生物的滋生及累积，无菌制剂需要考虑内毒素；选取阶段性生产后，大清洁后取样检测，连续验证3批。
理由：N/A
参考：N/A

Q 4:清洁验证时药品中的非有效成分是否需要作为残留物进行分析残留限度呢?
解答：清洁验证主要考察清洁程序对于药品中各组分清洁的效果，辅料的活性及风险较小，不需要对辅料制定残留限度。
理由：N/A
参考：N/A

Q 3:设备入场的清洁方法需要SOP和验证吗？例如混合机入厂以后是否都需要验证？比如除去设备原厂所携带的抗氧化剂，运输过程中携带的污染物，以及在安装过程中带入的油污，润滑剂等?
解答：设备入场安装后首次清洁属于GEP范围，一般不需要清洁验证，清洁后目测检查即可，如果要求更高，可以做一批空白批生产作为清洗更安全。
理由：N/A
参考：N/A

Q 2:水针车间设备生产结束后至清洁前允许的最长时间间隔时限一般是多长？
解答：根据自己公司的产品性质而确定，放置时间越长越难清洗，降解的杂质会越多，最好的方法是生产完毕及时清洗，水针车间清洁程序一般是在位清洗，可以规定在生产结束后，做一个小清再做DHT验证。
理由：N/A
参考：N/A

Q 1:固体制剂一天连续生产多批产品，中间小清场不做清洁验证，生产完后大清场进行清洁验证，小清场之间需要风险评估还是需要其他工作？
解答：小清场只是同产品批间清洁，属于内部管理要求，一般需要将上一批次的相关的物料、记录、粉尘进行清理即可。
理由：N/A
参考：N/A

清洁限度

Q 14：小容量注射剂清洁验证中10ppm的计算方式，后续产品的最小批量是以原料的重量计，还是以药品的配液总重计！
解答：应该以配液总重计算，产品包括原辅料的量，最小批量也应该包括辅料的量参考残留量计算公式MAC = ARL × MBS
如果 ARL 以 μg/g 表示，则最小批量以质量为单位；如果 ARL 以 μg/mL 表示，则最小批量以体积为单位
理由：N/A
参考：N/A

Q 13：清洁验证中，PDE值中的F1到F5的值怎么确定？
解答：PDE=NOEL×体重调节/(F1×F2×F3×F4×F5)，F1到F5为一系列的系数，可参考指南进行制定。
理由：ICH Q3C (R6)中对于F1到F5有比较详细的介绍，可进行查阅。
参考：ICH Q3C (R6)

Q 12：清洁验证中涉及到清洁剂的话，清洁剂残留限度怎么计算？
解答：清洁验证中选用清洁剂应尽可能采用成分比较单一，成分明确的，尽量避开指南中规定的一类、二类溶剂，选用挥发性好的三类溶剂，残留计算应按ICH Q3C规定进行计算。
理由：ICH Q3C (R6)中对于F1到F5有比较详细的介绍，可进行查阅。
参考：ICH Q3C (R6)
 
Q 11：清洁验证需要按品种做，还是按设备做，如果按产品，如何制定限度？
解答：清洁验证按产品与按设备实施两种方式都可以选用，两种方式总的工作量相差不大。按设备实施时接受限度会放宽很多，审计时容易被置疑挑战，建议选择按产品实施验证更加严谨。
理由：清洁验证限度计算公式中，生产线公用设备面积是在分母中，因此按产品实施时面积为整条生产线公用设备之和，而按设备实施时面积为单台设备面积，结果会有很大差异，按从严的原则：按产品实施更严谨。
参考：PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

Q 10: 专用设备验证残留限度计算一般用什么方法，也跟共用设备一样用毒理学，10PPM?放宽到什么程度是否有建议值，比如说可以用0.1%杂质法,500PPM？因为没有指南明确放宽到什么程度，如果产品是容易分解的，产品会对这个杂质做监控控制，是不是可以不用检测残留？有文章说要考虑分解和周期性清洗残留，周期性清洗的残留限度和标准应该如何设定？
解答：专用设备仅用于生产一种产品，药物所含活性成分API相同，对产品间交叉污染影响显著减少，但是必须要考虑清洁剂残留、降解物、微生物负载、内毒素。
理由：N/A
参考：PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

Q 9:清洁验证残留怎么做罐的含量残留，怎样确定限度和方法？
解答：清洁验证残留限度参考指南中的公式进行计算，限度计算不需要考虑设备的形状或形式，取样方法需要考虑设备的特征，罐的取样一般采用淋洗法取样。
理由：N/A
参考：PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

Q 8:清洁验证状态维持需要检测化学残留吗？
解答：清洁验证结束后即进入清洁验证状态维持阶段，对于日常监测的项目，可以经过具体情况评估后制定。
理由：N/A
参考：N/A

Q 7:清洁验证时已选定目标验证品种，进行其余产品清洁确认时限度按照目标产品，还是制定其余品种限度，在线清洁时，最后淋洗水量如何确定？验证时可接受标准如按法规标准制定，验证结果超过警戒限，验证结果如何判定？
解答：其余产品清洁确认时限度应按后续产品重新计算，在线清洁最后淋洗水量应参考研发数据进行计算。验证结果如果超过警戒线，需要进行原因调查分析，确认不是清洁方法造成时，验证仍然可以通过。
理由：N/A
参考：中国GMP 附录 确认与验证

Q 6:外用制剂的共线清洁验证（含有难清洁的凡士林）是否可以不用常规的日疗量及千分之一计算？
解答：凡士林一般作为医用辅料或基质外用使用，经皮吸收，一般日治疗量没有太多限制，按常规算法接受限度偏严格，清洗和检测成本偏高。可以考虑专线生产，只检微生物。
理由：N/A
参考：N/A

Q 5:用淋洗法做葡萄糖注射液清洁效果验证时，其残留物限度按那种方法确定合适？ 用检测样品含量方法检测不出来。
解答：可以参考PDA TR29指南来进行相应的改变，有多种方式可进行参考：1、调整后续产品的相关参数以提高残留限度；2、淋洗取样过程中减少淋洗量；3、通过技术处理，对淋洗样品进行浓缩处理。
理由：限度计算可直接参考指南进行
参考：PDA TR29清洁验证考虑要点

Q 4:共用产品线生产，只有部分工器具共用，比如灌装有两套模具，罐子不共用，一些其他器具共用，在限度计算时，及取样时，需要分开考虑不共用的罐子部分吗？如果分开考虑，罐子的擦拭限度如何计算？
解答：建议分开考虑，专用的设备可以不考虑化学残留的交叉污染，仅需要考虑降解物和微生物水平；罐体类密封设备一般采用淋洗法取样
理由：N/A
参考：N/A

Q 3:冻干产品计算批量还包括水吗？
解答：主要是看下一产品的形式，下一产品是冻干，应该算上水
理由：N/A
参考：N/A

Q 2:PDE方法计算清洁验证接受限度是强制执行吗？
解答：中国GMP标准目前还未强制要求，欧盟与FDA标准已经强制执行。
理由：参考EMA在2018年4月发布的《基于风险防止药品生产中交叉污染以及“共用设施中不同药品生产风险识别所用基于健康的暴露限度设定指南”实施问答》，在指南发布后必须强制执行。
参考：《基于风险防止药品生产中交叉污染以及“共用设施中不同药品生产风险识别所用基于健康的暴露限度设定指南”实施问答》

Q 1:清洁验证中淋洗水中活性成分的接受限度如何折算成TOC的限度呢？
解答：直接用淋洗法活性成分的接受限度乘上残留物有机碳含量（活性成分中有机碳含量），即可得出最终TOC的限度。
理由：N/A
参考：API原料药工厂清洁验证指南（2016版）

清洁验证风险评估

Q 8：对于专线生产的生产线，如何实施清洁验证？
解答：对于专用生产线设备而言，不存在前一产品的活性成分转移至下一个产品中的问题，因此不需要对活性成分本身进行清洁验证。1993 年美国FDA 清洁验证指南指出, “当清洗过程只用于相同的产品(或不同批次的同一中间体)时，只需要满足一设备“目视洁净”这一个条件。这样的批间清洗过程不需要进行验证”(20)。因为“相同的产品批次之间”可能指的是专用设备和/或阶段性生产，可以认为这些生产方式不需要进行清洁验证。然而，如果清洁剂残留或生物负载或降解副产物影响下一产品质量时，应考虑进行专用设备的清洁验证。企业需要对所有清洁方案进行风险评估来确定是否需要清洁验证，以符合产品质量(包括残留和批的完整性)和法规监管的期望。专用设备的清洁剂、生物负载、内毒素、降解产物的可接受标准确定原则基本上与非用设备相同。即使“目视洁净”是唯一标准，还是需要确认专用设备清洁工艺的有效性。
理由：N/A
参考：N/A

Q 7：酸碱类或配方清洁剂如何确认其残留？
解答：选择非特异性方式检测清洁剂残留，如TOC/电导率，对于酸碱类清洁剂，可辅助以PH检测其残留。任何超出清洗用的制药用水基准电导率的结果都是由于污染造成的（如清洁剂）。
理由：N/A
参考：PDA TR49 7.4

Q 6：冻干生产线包括配液系统、灌装机、冻干机、轧盖机，清洁验证如何实施？限度如何制定？
解答：首先需要进行清洁验证风险评估，确定清洁验证设备的范围、分析方法、取样方法等，对与产品直接接触的设备需要进行清洁验证，冻干生产线包括配液系统、灌装机，冻干机（非产品直接接触，但考虑到无菌风险较大，冻干机一般也包括）；风险评估后执行清洁验证，限度计算时考虑与产品直接接触的生产设备，进行限度计算，再按产品含碳量转化为TOC指标接受标准（再与注射用水标准进行对比），得出最终的接受限度。
理由：N/A
参考：N/A

Q 5：清洁难清证如何评估设备取样点
解答：设备取样位置评估主要针对擦拭取样，一般需要考虑几个因素，包括设备死角处，如变径处及不可拆卸部位，难清洁部位等，同时要考虑设备不同材质部位。
理由：取样必须包括最差条件位置。
参考：PDA TR29 （Revised 2012）Points to consider for Cleaning Validation 6.1.3
PDA技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点6.1.3

Q 4：如何理解，清洁验证验证完成后，在每次更换产品时均应进行分析检测，通过稳健的书面质量风险管理（QRM）流程进行论证者除外？
解答：清洁验证完成后即进入验证状态维护阶段，需要进行持续清洁验证，并定期对验证状态进行确认，保证清洁方法持续稳定可靠。清洁程序经过验证后，更换产品时不需要取样检测。
理由：清洁方法经过验证后，可认为程序持续稳定可靠。
参考：基于风险防止药品生产中交叉污染以及“ 共用设施中不同药品生产风险识别所用基于健康的暴露限设定指南”实施 问答
19 April 2018
EMA/CHMP/CVMP/SWP/246844/2018
Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP)
Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)

Q 3：再更换产品，做转产清洗，清洗残留是否还需要检测？风险评估，产品分组，根据毒性做最差条件，也是只做一次清洗验证？后面再更换产品，不需要做验证？
解答：根据清洁验证风险评估结果，最差条件产品做完清洁验证后，其他产品不需要做清洁验证。
理由：N/A
参考：N/A

Q 2：3个品种共线，清洗方法一样，是选择最难清洗的品种做3批，还是每个品种都做3批？
解答：不需要每个产品都做清洁验证，可以通过清洁验证风险评估可选择最差条件产品（worst case）进行清洁验证。
理由：N/A
参考：N/A

Q 1:内包装设备如铝塑泡罩包装机这类是否需要做清洁验证？
解答：内包装设备的清洁工艺及其验证应同直接接触产品的生产设备相同，因为他们有类似的交叉污染风险。辅助设备如料斗、管道、传输带、轧盖机、装棉机和其他产品接触表面的清洁和验证应同相关充填设备一样。
理由：内包装设备可能直接影响成品的质量，这类设备可能包括口服、局部给药和无菌液体灌装机、片剂充填机、口服粉末充填机、装管机、泡罩包装机和其他充填设备，这些设备的部分部件与成品直接接触。
参考：PDA TR29 （Revised 2012）Points to consider for Cleaning Validation 10.10.2
PDA技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点10.10.2

清洁效期

Q 1：设备的清洁有效期是怎么定的（日清洁，周清洁，特别清洁）有效期多久都需清洁有效期验证吗？可以日清洁有效期24H，周清洁7D，特别清洁7D 这样直接定下吗？
解答：清洁有效期需要由验证来确定，主要考察微生物指标，可以选取有代表性的设备进行考察并验证，采取每天连续取样检测的方式，最终确定最终的清洁有效期。
理由：清洁有效期即清洁保持时间，为设备清洁结束至下一次使用的时间，可能用于产品制备或者进行在线灭菌。需要重点关注的是外部污染的可能性和微生物繁殖的可能性，清洁保持时间可以作为基本清洁验证方案的第二部分，或者作为一个单独的方案（与基本清洁验证方案分开），清洁验证和清洁保持时间研究具有一定的关联性，因为清洁结束时生物负载数据也可作为清洁保持研究的“原始”生物负载数据。
参考：PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

       文章来源：允咨GMP制药技术

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