排风管内发现多个成分残留，FDA给印度Cipla Limited发警告信

该警告信主要

1、清洁方面出现了缺陷：

你们的非专用设备包括你们的XX和压片机设备XX的清洁程序不充分。

我们检查员发现排风管内有多个XX和XX残留，看起来是不同产品。

你公司对该生产设备上采集的残留进行了分析测试，确认是多种活性成分。  

2、HEPA过滤器有短时异常

在2018下半年，你公司HEPA过滤器有短时异常。

45余过滤器因侧面泄漏和介质失败而失效。

这些过滤器通常在相同房间里相互接近。你们未能对这些过滤器完整性检测失败进行充分调查。  

美国FDA于2019年9月16日至27日检查了你们位于印度的CiplaLimited（FEI3004081307）生产场所。  

本警告信总结了制剂生产严重违反CGMP的行为。参见21CFR第210与211部分。  

由于你们的制剂生产、加工、包装或保存的方法、场所或控制不符合CGMP要求，你们的药品根据

我们已详细审核了你公司2019年10月21日的回复，并此告知已收到后续通信。  

检查期间，我们的调查人员发现的具体问题包括但不仅限于以下：  

你公司未能以适当时间间隔对设备和工器具进行清洁、维护，以及根据药品特性进行适当消毒和/或灭菌，以防止可能改变药品的安全性、鉴别、含量、质量或纯度使得超出正式或既定要求的故障或污染（21CFR211.67(a)）。  

你们的非专用设备包括你们的XX和压片机设备XX的清洁程序不充分。我们检查员发现排风管内有多个XX和XX残留，看起来是不同产品。你公司对该生产设备上采集的残留进行了分析测试，确认是多种活性成分。  

在我们检查之后，你公司亦检测了所选批次的留样，对潜在交叉污染进行评估。你们检测确认了下一产品的批次中存在前一产品的活性成分残留，包括但不仅限于：  

•在XX片剂中有XX活性成分残留  

•在XX片剂中有XX活性成分残留  

你们的回复声称所测268批中有261批未发现前一生产产品的痕迹。你们还说你们相信在排风管中看到的XX药品残留层对你们的药品没有污染风险。  

你们的回复是不充分的。有几批留样已发现被另一药品所污染。但你们的回复仍对污染来源含糊其辞。如此缺乏根本原因说明使得我们严重怀疑你们是否已全面解决严重的交叉污染问题。  

另外，仅对留样进行检测并不足以确定交叉污染问题的范围并降低其所带来的风险。你们的回复亦未说明在所检测的批次中有约10%在前一产品的保留时间检出未知峰的问题。你公司说无法对残留进行确认，因为该峰并不匹配前一产品标准溶液中的峰（二极管阵列PDA）。但你们公司并未提交充分调查，说明每个未知峰鉴定及其来源。你们的回复亦承认由于产品基质干扰和峰响应不良，因此分析方法颇受挑战，但并没有支持性文件证明已充分解决了这些挑战。  

你们无法确保评估的全面性。你们对留样检测合理性仅是在选择有残留数量可能最大的产品，选择的是更换产品之前生产周期最长的批次。你们的选择貌似亦未包括毒性危害评估，识别出因允许暴露水平较低而可能对患者有更高风险的活性成分。  

在回复本函时请提交：  

•一份对你们清洁效果的全面独立回顾性评估，评价交叉污染的范围。包括残留的成分，其它可能不当清洁的生产设备，并将评估扩展至确定是否有受到交叉污染的药品被放行销售。该评估应找出清洁程序和做法的所有不足处，并包括生产多个产品的每台生产设备。  

•根据回顾性评估制订的CAPA计划，其中包括对你们清洁工艺和做法的适当补救措施，以及完成的时间表。提交一份对你们产品清洁生命周期管理中清洁工艺薄弱点的详细总结，阐述对你们清洁程序的改进，包括提高清洁有效性、改进对所有产品和设备清洁执行适当性的核查，以及所有其它必须改进措施。  

*除了这份全面补救措施外，还要提交一份正在有效补救导致上面所讨论的特定交叉污染的情形的特定CAPA行动。提交一份你们顾问的独立审核，确定你们CAPA的有效性，包括但不仅限于：  

•一份清洁和维护程序的所有改进措施清单，包括具体频次和所有相关设备要清洁的位置（例如XX、风管）  

•找出XX设备、XX和风管以外的所有其它交叉污染来源  

•确定你们鉴定残留物的分析方法的充分性  

•你们对留样检测中发现的未知（未鉴定）峰的调查  

•证明你们研究中所发现的挑战，如产品基质干扰，和重叠峰已得到充分解决的支持性证据  

•调查及其相关CAPA范围的充分性  

*我们亦了解你们正在进行研究，以确定风管的清洁度，评估XX。解释你们在指定的XX清洁时间间隔之前，防止风管交叉污染的临时计划  

•对你们清洁验证程序改进的最新情况，特别注意结合你们药品生产操作中识别为最差情形的条件。其中包括但不仅限于对所有最差情形的识别和评估：  

*毒性高的药品  

*药物效价高的药品  

*在其清洁溶剂中溶解度较低的药品  

*具有难以清洁特性的药品  

 

*最难清洁部位的擦拭取样点  

*清洁前的最长放置时长  

另外要说明引入新生产设备或新产品之前在你们变更管理系统中必须采取的措施  

•完整说明你公司在留样研究中所用的回收校正因子。包括计算例子及其在所有7个你们确认有残留批次中的应用情况。说明在你们风险评估中是否有因为你们使用了校正因子而低估了交叉污染的批次。  

•对于发现有其它活性成分痕迹的7个批次，提交所有非专用设备中生产的之前至少30个批准的详细信息，包括产品名称、工艺步骤、所有识别编号和生产日期。亦要突出显示这些之前批次之间的相互关系、网管中的残留以及发现被污染的成品批次。  

2.你公司未对已放行或未放行批次或其成分不符合其标准的情况进行彻底调查（21CFR211.192）。  

在2018下半年，你公司HEPA过滤器有短时异常。45余过滤器因侧面泄漏和介质失败而失效。这些过滤器通常在相同房间里相互接近。你们未能对这些过滤器完整性检测失败进行充分调查。  

•DEV-1011-2018-00322，2018年12月，产线XX，在房间XX（无菌XX区）LAF单元IE/153、IE/154、IE/155和IE/156日常完整性测试中发现11个过滤器失效  

•DEV-1011-2018-00246，2018年9月，产线XX，在无菌走廊、无菌西林瓶灌装间和加塞间，以及XX进料&卸料间（房间XX）发现14个过滤器介质泄漏，22个过滤器侧面泄漏  

•DEV-1011-2018-00261，2018年10月，在无菌注射剂灌装线日常清洁中发现严重可见破损，过滤器失效  

根据你们的调查，最可能的原因是垫圈老化，未及时更换过滤器。特别是有些过滤器是XX年前安装的，已经超出了你们程序规定的XX年限度。约有80批次准备销售至美国的药品（商业化和/或注册批次）受到影响。  

HEPA过滤器完整性是确保无菌条件的基本要求。你公司的调查并未深入评估环境数据和其它生产信息，以充分确定HEPA过滤器失效对你们无菌工艺产线的无菌条件和产品质量的影响。  

我们知晓你们承诺会对HEPA过滤器完整性失败有效的偏差进行独立的回顾性审核。但是你们的回复是不充分的，回复中缺少足够的数据来支持已上市批次不受影响。例如：  

•你们的回复记录缺失和/或未写明你们对可能受过滤器失效影响的产品的评估信息。不明要素包括但不仅限于：过滤器受损与微生物超标的关联性，沉降碟暴露时长的不一致情况，以及未按程序执行清洁和XX活动。不清楚调查中的薄弱点是否已解决，并已制订CAPA。  

•你们的回复承认2018年5月至2018年8月XX房间内环境监测超标有增长趋势，但你们并没有足够的证据证明这些超标与HEPA过滤器失效没有关系。你们的回复承认根据环境趋势分析需要对现有控制进行审核。  

•我们知晓你们在此期间因关键（ISO5）区域微生物环境超标而拒收了一些批次。你们的回复说自2018年4月至2018年9月在XX单元生产的产品约有18批被拒收。你们的回复未包括所发生失败类型的信息、根本原因、对相同条件下所生产其它产品的影响，以及无论所拒批次是否准备销售至美国市场，对其所执行的所有CAPA。  

你们未能确保在不充分条件下生产的所有批次均进行彻底评估，未能确保你公司识别出你们无菌工艺所有污染危害。  

在回复本函时请提交以下内容：  

•一份对你们偏差、差异、投诉、OOS结果和失败调查的全面系统的全面独立评估。提交一份详细的行动计划以补救该系统。你们的行动计划应包括但不仅限于对调查能力、范围界定、根本原因评估、CAPA有效性、质量部门监管和书面程序的重大改进。说明你们公司要如何确保恰当地执行了所有调查阶段。  

•一份对你们CAPA程序的独立评估和补救计划。提交一份评估员工是否拥有适当调查能力、有效执行根本原因分析，以及确保CAPA有效性的报告。亦要评估你们质量体系是否能确保你们对调查趋势的定期审核，必要时对CAPA程序进行改进，确保适当的质量部门决策权，并得到全面的高级管理层促进及时生命周期生产改进。  

•对于2018年2-12月生产的准备销售至美国市场的所有批次，提交房间XX和XX内所有ISO5级空气和接触表面（包括操作员手套）的全面环境数据。提交每个位置的单个结果、行动/警戒限、该天生产的批次、微生物鉴别，以及该批次是否销售至美国。包括HEPA过滤器失效与这些微生物超标之间的潜在关联。  

•你们解决销售至美国的所有药品的所有潜在产品质量或安全风险的行动计划  

•一份详细的根本原因分析，解释为何在如此短的时间内有大量聚集性HEPA过滤器失效  

3.你公司未遵守适当的书面程序，设计用于防止既定无菌的药品微生物污染，并包括所有无菌和灭菌工艺的验证（21CFR211.113(b)）。  

你们未执行足够的发烟试验，评估你们的无菌操作是否存在单向流。例如：  

•你们并未充分记录XX和XX单元无菌干预过程中的气流模型。在许多情形下，气流模型并不可见，由于烟雾不够、受阻和摄像机角度不好无法评估。  

•你们未在XX单元动态条件下对移动小车进行气流模型评估。移动小车在无菌灌装线组装中被用于转移设备部件和工器具，日常用于转移内包材部件（例如，灭菌后的塞子）至洁净间。  

全面的发烟试验是评估单向流干预效果以及在必要时确保设计改造所必须的。  

我们知晓你们承诺要执行新的发烟试验。我们亦知晓你们承诺要完成无菌单元的设施升级，包括更换你们的HVAC系统，并安装另外的空气悬浮粒子计数器。  

在回复本函时，请提交以下内容：  

•对你们无菌工艺、设备和设施所有污染危害的全面风险评估，包括独立评估，包括但不仅限于  

*ISO5级区域内的所有人为干预  

*设备更换和工效学  

*ISO5级区和周围房间的空气质量  

*设施平面布局  

*人流和物流（穿过用于执行和支持无菌操作的所有房间）  

•一份解决污染危害风险评估发现问题的详细补救计划和时间表。阐述要对无菌加工操作设计和控制所做的具体真实改进。  

DrugProductionSuspended暂停药品生产  

我们知晓你们决定暂停无菌单元XX和XX（产线XX）的生产。注意在恢复美国市场药品生产操作之前要补救这些CGMP违规行为。在执行了所有纠正措施之后恢复生产和向美国市场销售你们药品之前请书面通知本办公室。  

Conclusion结论  

此函中所引用的违规并不是全部。你们有责任对这些偏差进行调查，确定原因，防止其再次发生，防止你们设施内其它偏差的发生。  

如果你们在考虑要采取的措施可能会导致你们工厂所生产的药品供应中断，FDA要求你立即联系CDER药品短缺负责人员，这样FDA可以与你们一起采用最为高效的方式引导你们的操作符合法规要求。联系药品短缺负责人员还能让你满足依据21U.S.C.356C(b)你可能必须报告你们药品中止或中断的义务，让FDA尽快考虑是否需要采取何种措施来避免短缺，保护依赖于你们药品的患者健康。  

在贵公司未能完成所有偏差纠正并且由我们确认你们符合CGMP之前，FDA可能会搁置所有将你公司列为药品生产的新申报和增补申报的批准。  

未能纠正这些偏差可能还会导致FDA依据FDCA第801(a)(3)条和21U.S.C.381(a)(3)拒绝接受在上述地址生产的产品进入美国。  

在收到此函后，请在15个工作日内回复至本办公室。在回复中说明自从检查后，你们做了哪些工作来纠正你们的偏差，防止其再次发生。如果不能在15个工作日内完成纠正措施，说明延迟的原因以及完成计划。  

       文章来源：蒲公英

       本网站刊载的所有内容，包括文字、图片、音频、视频、软件等，如非标注为“原创”，则相关版权归原作者所有，如原作者不愿意在本网站刊登相关内容，请及时通知本站，我们将第一时间予以删除。