基于放射性同位素标记药物临床试验的伦理学思考

来源

中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem）, 2020年7月，第39卷 第7期

作者

徐溢涛，缪丽燕，朱雪松，张华
苏州大学附属第一医院

摘要

开展基于放射性同位素标记技术的药物临床试验，揭示药物在人体内代谢的过程，已经成为新药研发过程中的重要环节，但放射性同位素具有不断释放特征射线的放射风险而存在着相应的伦理挑战。本文从放射性同位素标记药物临床试验研究方案的科学性、研究的放射风险及知情同意书等多个角度, 阐述同位素标记的必要性、受试者和研究人员与环境的放射风险及相关知情告知要素等伦理审查要点。

关键词

放射性同位素；同位素标记；临床试验；伦理学委员会，研究
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正文
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当前我国的新药研发进入了快速发展期，新药临床研究的水平也大幅提升。药物在人体内吸收、分布、代谢及排泄的过程研究是新药研发的重要环节。但是，在一些创新药物研发过程中用传统的检测技术无法得到完整的药效物质基础，成为了这些药物开发的瓶颈。放射性同位素标记技术的应用极大地改变了这一现状［1］。
相对于常规生物样本检测技术，放射性同位素标记技术具有无需标准物质的特点，放射性同位素通过衰变释放可被检测的射线信号，对标记药物进行物质定量，同时避免了生物基质的干扰，其稳定有效的直接测定优势和极低的检测限是其他仪器设备和手段无法代替的，对研究药物在人体内的物质平衡与生物转化具有明显的优势［1］。
但是，由于放射性同位素具有不断释放特征射线的特殊性，在开展研究时其放射的剂量及相应的防护受到高度关注，因此，基于放射性同位素标记的药物临床试验在开展伦理审查时，与常规的临床试验相比，也有其特殊性。本机构伦理委员已受理了多项放射性同位素标记药物临床试验的伦理审查，在此总结此类临床试验的伦理审查要点。
放射性同位素标记药物临床试验的特点 
与常规临床试验相比，放射性同位素标记药物临床试验有其特殊性：（1）试验药物经放射性同位素标记，除了要选择合适的药物化学剂量外，药物放射性标记量需要由放射性剂量评估的结果决定；（2）整个试验过程，需要收集受试者所有的生物排泄样本，试验中所产生的所有医疗和生活垃圾也需统一回收，交由具有放射性废弃物处理资质的单位进行处理；（3）试验采用阶段性检测的方式，根据检测结果判断受试者体内的放射性排泄量是否满足方案规定的标准，达标后受试者才能出组，因此整个试验周期具有不确定性。
放射性同位素标记药物临床试验的伦理审查要点 
针对放射性同位素标记药物临床试验的特点，除了要关注常规临床试验的伦理审查要点外，还应重点针对放射性同位素标记的研究特点和生物学特性，探索形成其特有的审查关注点。

1、研究方案的科学性 
 研究方案的科学性审查是伦理审查的重点。
1.1 采用放射性同位素标记的必要性 
在伦理审查时需首先了解，药物采用非放射性标记的方法如能够很好地揭示药物的物质平衡、排泄途径和生物转化的特征，就没有必要采用放射性方法研究。如果药物确实存在广泛代谢或者安全性要求较高，如慢性病治疗药物由于长期用药即使用非放射性方法已经测到近80%的回收，但由于需长期使用，还是应明确代谢转化及物质平衡情况以保证患者的用药安全。那么采用具有优势的同位素标记药物进行物质平衡和药物转化研究是非常必要的。
1.2 同位素标记情况 
在伦理审查时应关注采用放射性同位素的类型、采用的放射性同位素标记的技术是否可靠、经放射性同位素标记后是否会改变药物本身的特性等要点。目前我们审查的多项研究都采用了［14C］标记法，［14C］需要标记在代谢稳定的位点上才能具有很好的稳定性，既不会改变药物的化学性质，也不会影响药物的特性，从而起到良好的示踪作用。我们在审查时需要申办方提供这方面的相关材料来进一步确定研究药物是否符合相关规定。
1.3 研究药物的剂量、给药途径和质量标准 
研究药物的剂量选择通常应采用未来药物在临床使用的有效剂量，同时也应充分考虑前期研究中的安全性、耐受性和药动学结果。针对药物的给药途径，需要关注药物制剂应符合相关药物不同给药制剂的要求，如静脉给药需要研究药物符合相关静脉制剂的质量要求。
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2、研究的放射风险 
考虑到放射性同位素具有释放射线的特殊性，审查时应重点关注研究特有的放射风险。
2.1 受试者的放射风险 
对于参加研究的受试者而言，主要的放射风险来自于放射性同位素标记药物的照射，因此药物在进入人体后的内照射伤害是评估放射风险主要的考虑因素。在审查时关注研究过程中标记药物在体内的组织分布、持续时间及代谢结果，要求申办方在方案中列出按照药物的剂量估算出每例受试者所接受到的全身辐射剂量及各主要器官所受的辐射剂量，根据研究的特点制定研究终止收集排泄物及放射性血样的判断标准。
受试者参加放射性同位素标记药物研究，所接受的照射属于医疗照射。目前针对医疗照射还没有相应的剂量限值，只有针对照射过程中辐射剂量的指导水平。GB18871-2002［2］及2016 年版涉及人的生物医学研究伦理审查办法的相关审查文件［3］中仅说明要根据实际情况将受试者受照射剂量控制在可以接受的水平，而并未给出相应的剂量约束值。
本机构伦理委员会在审查时通常会参考以下标准来进行审查。（1）依据国际放射防护委员会（ICRP）1990 年推荐的放射性职业人员剂量限值：每人可接受的有效总放射剂量为5 年100 mSv，平均每年20 mSv，且任何一年均不能超过50 mSv。（2）美国食品和药物管理局（FDA）对用于标记、体内药动学研究目的的放射性药物所致的全身和主要器官的有效辐射剂量有明确数值规定（美国联邦方案，21-361.1）［4］，通常认为在药物药理学剂量及放射剂量规定的范围内开展放射性标记药物临床试验是安全的，具体标准：①对于年满18 周岁的成年受试者，参加单个研究或1 年以内参加多项研究，其累积的放射剂量如果超过以下剂量，则会被认为是不安全的，a. 对于全身、活跃的造血器官、眼睛和性腺，单次剂量为30 mSv，多次剂量和年剂量总和为50 mSv；b. 对于其他器官，单次剂量为50 mSv，多次剂量和年剂量总和为150 mSv。②对于18 周岁以下的受试者，放射剂量不能超过上述规定的成人剂量的10%。需要说明的是，在计算总放射剂量和剂量限值时，应将研究药物中包含的所有放射性物质、整个研究过程中需接受的X 线等放射线照射产生的放射剂量，以及可能的后续随访研究的放射剂量全部计算在内。放射剂量值应根据辐射吸收剂量来进行计算。（3）参照WHO在1977 年提出并经ICRP 第62 号出版物修订的根据研究中受试者受照射剂量进行危险度分类（表1）［5］，有助于在伦理审查时对研究方案进行风险评估。

在对受试者受照射剂量危险度进行评估时，应综合考虑受试者的类别及研究的获益。当因药物的特点需要标记较大放射剂量（全身和敏感器官均接近上限）才能达到研究目的时，应权衡风险和获益，结合研究目的与受试者的治疗及诊断的相关度，可选择患者作为受试者参加研究，并按照与常规医疗照射同样的标准来进行审查；当全身和敏感器官接受的放射剂量值均在安全情况下时，可以选择健康志愿者作为受试者参加研究。在审查时除了遵循医疗照射的标准外，还可参照危险度分类来对受试者进行危险度评估，研究应当在保证研究结果可靠的条件下，尽可能地减少受试者的辐射暴露。
2.2 研究人员的放射风险 
参与临床试验的研究人员所受照射属于职业照射。依据我国的相关规定，职业人员年照射剂量限值连续5 年的年平均有效剂量不得超过20 mSv。同位素标记常用的［14C］属于纯β 射线，能量较低，一般认为［14C］标记药物进入受试者体内后不会对研究人员造成照射，不过在给受试者抽血、收集大小便和放射性废物处置等研究过程中仍伴随有研究者接受放射风险。在审查时，我们应要求研究人员具备从事放射性工作的相关资质，相应的参加研究工作时间也应符合相关要求。
2.3 研究环境的放射风险 
在审查时，考虑到研究涉及放射风险，应在符合放射隔离要求的场所开展研究，放射性药品由具备资质的专人管理。研究结束后，放射性物质的检测及处理均应由具备相应资质的单位及人员来妥善处理。

3、知情同意书  
在伦理审查时要关注受试者知情同意书中对放射风险的相关告知要素，主要包括：（1）告知受试者研究的目的、方法及整个研究的流程，包括受试者参加研究的持续时间（整个研究过程均不得离开）、收集的生物样本类别和数量、所有的影像学检查以及侵入性检查的数量。（2）告知受试者放射性同位素标记试验的含义以及放射风险的大小及其含义，使其真正理解该试验的特殊性，同时又不至于引起受试者的恐慌。（3）告知受试者放射性同位素标记的药物对生殖及胎儿的危害尚不明确，应确保让受试者知晓并同意在参加研究的一段时间内没有生育计划。（4）告知受试者可能出现的风险，如发生与研究相关的伤害，受试者能获得治疗和赔偿，申办方将承担全部的赔偿费用，同时针对研究存在的放射风险，应要求申办方必须购买临床试验保险，并在知情同意书中告知。（5）告知受试者参加研究可以获得既定的经济补偿。为了确保参加研究的补偿费用不会导致过度诱导与不正当影响，建议可进一步审查受试者补偿协议。

小结    
受试者参加涉及放射风险的生物医学研究，为人类医学和科学的发展做出了重大贡献［6］。国际放射防护委员会将参加研究的受试者所接受的、并不为受试者带来直接获益的照射视为医疗照射［7］。世界卫生组织在1977 年对涉及人的放射性核素生物医学研究进行了专门的研讨，参照并进一步发展了赫尔辛基宣言的基本原则［8］。根据《国际电离辐射防护和辐射源安全的基本安全标准》，为医学研究而造成受试者受照射剂量必须符合以下要求才能被认为是正当的：（1）遵循赫尔辛基宣言的条款及国际医学科学组织理事会（CIOMS）和WHO 制定的条款准则行事；（2）接受伦理委员会的建议并遵守国家或地方性的适用条例。
就国际上目前开展的放射性同位素标记的药物临床试验来看，美国采用［14C］标记药物已开展了较多的研究［9-11］。但是，利用放射性同位素标记技术进行新药临床试验存在着一系列的挑战，不仅仅是受试者的风险，还应关注到对研究人员及环境可能造成的危险。在开展伦理审查时必须遵循伦理学的基本原则，建立符合国际标准的放射性同位素标记药物临床试验的伦理审查要点，在审查过程中切实从受试者利益出发，保护受试者的权益，让科学研究能更好的规范开展。

参考文献

详见  中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem）, 2020年7月，第39卷 第7期

       文章来源：凡默谷

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