认识疫苗系列（8）：什么是非复制疫苗？

非复制型疫苗基于重组病毒载体，这些载体被赋予复制能力，这意味着这些载体足以诱导宿主免疫反应，但它们不能在宿主细胞内复制。

另外，可以使用非复制性的mRNAs产生涉及RNA的疫苗，该疫苗涉及编码宿主细胞内病原体特异性蛋白（抗原）的mRNA序列。

什么是非复制型疫苗？
在非复制型疫苗中，用于诱导病原体特异性宿主免疫应答的免疫原包括被杀死的病原体，纯化或合成的病原体结构或重组病原体产物作为抗原。

有几种类型的非复制型疫苗，包括活疫苗、减毒疫苗、灭活疫苗、亚单位和结合疫苗以及RNA疫苗。

在减毒活疫苗中，感染人的病原体在体内（动物胚胎）或体外（细胞培养）连续传代。例如，在麻疹疫苗中，活麻疹病毒在鸡胚中经历了一系列传代；并且随着每一次传代，该病毒在鸡细胞中的复制变得更有效，并且在人细胞中丧失了复制性。

尽管减毒活的病原体的复制能力大部分受到人类细胞的限制，但是仍然存在罕见的一定水平的复制风险，这可以通过基因突变使病原体更具毒性。 
       
在灭活疫苗中，使用加热或化学（福尔马林）处理可杀死或灭活目标病原体。处理使病原体复制缺陷；但是，病原体仍保持完整，可以被人类免疫系统识别以触发所需的反应。由于完全丧失复制能力，因此这种疫苗比减毒活疫苗更安全。

但是，为了长期获得所需的保护，可能需要加强剂量的灭活疫苗。
 
在亚单位疫苗中，靶病原体的特定产物用于诱导免疫反应。通常，亚单位疫苗中使用的病原体产品包括纯化或重组的蛋白质灭活细菌毒素，或存在于表面胶囊上的多糖。
另外，可以将编码疫苗抗原的基因工程转基因插入另一种病毒或细菌中，将其用作载体以将疫苗抗原转移到宿主细胞中并触发病原体特异性免疫反应。这些类型的疫苗称为重组疫苗。

结合疫苗是通过将细菌表面囊中的多糖残基与载体蛋白（如白喉类毒素蛋白）结合而制得的。从机理上讲，疫苗中使用的细菌部分不会单独产生强大的免疫反应。但是，细菌部分和载体蛋白的结合会诱导强大而综合的免疫反应。

在RNA疫苗中，mRNA被用作内源性合成目标病原蛋白（抗原）的模板。非复制mRNA疫苗包含3非翻译区（UTR），靶抗原序列和5UTR。这样的疫苗不包括诱导插入的mRNA序列的自我扩增的其他蛋白质序列。

什么是非复制型病毒载体？ 
几种病毒，包括腺病毒，腺伴随病毒，麻疹病毒和人流感病毒，被广泛用作病毒载体。经过基因修饰以使复制缺陷的病毒载体称为非复制载体。最终，病毒获得减毒状态，在这种状态下，它仍然能够触发所需的人类免疫反应，但无法在人类细胞中复制。

腺病毒经常被用作病毒载体，以生产具有复制能力的疫苗和具有复制缺陷的疫苗。在人类中，已鉴定出57种腺病毒血清型，并将其进一步分为7个亚组（A – G）。大多数基于腺病毒的疫苗都是使用5型腺病毒（Ad5）制备的。

基于腺病毒的疫苗能够诱导抗体介导的和T细胞介导的免疫反应。但是，反应强度取决于用于生产疫苗的病毒血清型。

为了产生复制缺陷型载体，将腺病毒的两个早期基因E1A和E1B替换为转基因（靶病原体的插入抗原）表达盒，从而防止病毒在宿主细胞内复制。另外，通过分别遗传消耗腺病毒载体的E3和E4基因，可以防止宿主细胞介导的腺病毒感染细胞的消除和转基因的不稳定性。

对非复制型疫苗的免疫反应
对于复制缺陷型疫苗，用作载体的每个病毒颗粒只能感染单个细胞，并且可以利用仅携带一次的转基因来诱导宿主细胞免疫反应。

尽管在单剂疫苗中使用了超过十亿个拷贝的病毒载体，但无法复制会显着降低病原体特异性免疫反应。为了实现强而持续的免疫反应，需要更多的疫苗剂量，因此，需要更长的时间才能获得所需的保护。

但是，非复制型疫苗非常安全，因为疫苗抗原诱导的疾病发作的风险非常低。此外，已显示出非复制型基于腺病毒的疫苗可诱导强烈的CD8+T细胞介导的以及抗体介导的免疫反应。

参考：
1、Robert-Guroff M. 2007. Replicating and non-replicating viral vectors for vaccine development. Current Opinion in Biotechnology. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2245896/
2、History of Vaccines. 2018. Different types of vaccines. www.historyofvaccines.org/content/articles/different-types-vaccines
3、Rauch S. 2018. New Vaccine Technologies to Combat Outbreak Situations. Frontiers in Immunology. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.01963/full#B25

       文章来源：生物制品圈

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