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现在介绍第一个议题，第一个议题是相关的法规、指南，还有一些行业趋势。今天会议主要内容包括几部分，第一个先把主要的药监法规介绍一下，然后就是一些行业指南，还有一些非官方的，基本上现在抗体产业所涉及的法规指南给大家做一个分享。第一个给大家介绍一下整个监管机构，实际上现在我们国内现在做抗体项目，大家标准定的都是比较高，一些公司很多项目都要中国、欧洲、美国三地同时申报，我个人认为我们在过中国的前提条件下，再去考虑欧洲美国的，所以我会把相关的一些法规近期的变化给大家讲讲。
· 药品管理法
第一个先说一下《药品管理法》，最新版本刚制定出来；第二个是药品的追溯系统，实际上针对我们的制药行业电子监管有一个追溯的系统，然后有一些关于临床生物类似用药的一些公告；第三个是《药品注册现场检查管理规定》的一个征求意见稿，实际上《药品管理法》出来之后，可能对我们整个制药行业影响比较大，基本上配套文件还有20多个具体实施的文件。有的同事跟我说：“新《药品管理法》出来了，取消了GMP认证，那做GMP咨询的就没生意了”。其实不是这样的，实际上现在是把GMP认证三证合一了，都合到生产区的认证里面去了；第四个是关于生物的培养基、灌装、除菌过滤，去年刚更新了三个指南。针对生物制品，后面会有专门老师再做详细的介绍；第五个就是《临床试验用药物生产质量管理规范》。 在欧洲有临床用药的一个GMP，我们中国现在有讨论稿，我们现在大多数的抗体企业都在临床前或者临床的IIIIII期的过程中，后面我们也会专门介绍我们在临床过程中，我们的质量管理一般到一个什么程度，要不要有GMP，GMP的程度达到一个什么样的水平是比较适宜的等等内容。
首先就是简单介绍一下《药品管理法》，整体来说是把药品持有人还有药物警戒都纳入到体系里面去了，但实际上这可能是从整个宏观上讲。讲一个真实案例，新的《药品管理法》出来之后，N个质量总监给我打电话说我最近换工作了，我问为什么，他说《药品管理法》出来后，最后一章都是罚款、都是惩罚，他说比较担心。说生产也跑不了。国家的管理法中提到了相关人员，我们有一个顾问专门写篇文章，什么叫相关人员，其实就是签字的核心人员。长春长生的案例，QC检测人员把原液当成品的最终检测结果，也判刑了。所以QC、生产人员等只要签过字的都可能在《药品管理法》处罚的范围内。
· 追溯系统
接着就是追溯系统，我们疫苗管理有一个全面追溯，那么其他药品也要追溯。基本上现在好多指南药监局8月份才出的，所以说将来实施的思路是什么？给大家说一下。将来实施的思路是药监部门的同事坐在办公室，点一下电脑，就能看到某个药厂某年某月进了一批原料，检测数据是什么？某年某月投了多少料，然后生产过程的关键参数是什么？检测出来的最终结果是什么？在流通环节过程中寄到哪个库房，最后这个药发到哪一个医院，用在哪个病人身上，全程去追溯。所以说带来的影响可能会就是说将来一些关键的数据都会在电子的监管系统下。个人觉得疫苗法达到一个新的高度，我们欧洲美国顾问，他说欧洲美国最牛的药厂也满足不了我们中国疫苗管理法中规定的全程追溯。 但是对我们中国的药监局来说，我们中国的GMP是最严格的，标准最高的。
另外就是关联评审，也发了一些新的公告：《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》。
· 培养基灌装
在培养基灌装，涉及到无菌制剂，我们抗体类最后都是液体形式的，都会有灌装的过程。现在检查很多企业发现了几个常见的问题，我简单给大家说一下。第一个就是起始步骤，无菌起始的步骤要确认好；第二个我们在培养基灌装的过程中要有干预的措施。干预措施，在药监系统指南里提到，要基于实际操作的情况也就是说如果你实际生产中有倒瓶，倒了五次要有记录。然后你再模拟的时候，模拟是基于实际的生产的记录，如果你倒瓶三次就不合规，没有跟实际挂钩。第三个就是记录的真实性，也就是说我们在培养基灌装过程中会有一些损坏的、不好的，或者长了菌扔掉的瓶子，现在药监系统检查的时候要做物料平衡，特别是瓶子，一瓶都不能少。这里面提到了你扔掉的瓶子，你得有记录、有原因，为什么你把他剔除掉了？比如说灌装11000支，最后我只算10000支，那1000支我以各种理由扔掉了，处理掉了，不计入统计。这是不合规的，需要用照片记录下来。之前大家可能有培养后长了菌直接扔掉的，现在这种形式需要有确认过程。
· 数据管理规范
数据管理规范在18年初有三次征求意见稿了，基本上应该今年会发布实施。因为追溯系统配套对数据完整性进行规范，数据管理规范，实际上是按照MHRAWHO数据管理规范来制定的。当时在编数据管理规范时候，考虑了中国实际的国情，把一些缺陷都加进来了，比如说我们软件有缺陷，那么我们通过其它的SOP、通过流程的形式来控制，没有数据审计追踪，没有权限也都是认可的。 但是但实际的检查过程中，很多同事都反馈说：“老师，虽然我们GMP条款提到没有审计追踪功能的可以使用替代方法来满足监管的要求，但是检查员一旦发现没有，直接给开一条缺陷项。” 为什么？因为中国这种降级措施背后有隐含的要求，就是需要等效性，也就是说我如果没有审计追踪，那么可以通过一些记录本，甚至能达到电子系统的同样的这种来实现，但是基本上达不到这个情况。所以我个人觉得现在在新的《药品管理法》出来，检查这么严格的情况下，尽量严格要求自己，即使GMP条款有这种降级的条款，但是检查员来查的时候，往往也不好实施。
· FDA
我们把一些FDA中关于生物制品的一些草案、法规指南给大家列一下重点讲讲。第一个就是刚出的，人用处方药和生物制品标签的药物滥用和依赖性部分-内容和格式行业指南对标签书写的规范有一个明确要求。另外一块就是现在提交CTD技术注册文件，现在都用电子化，所以说将来的趋势都是电子化，我们国内CDE现在也有这个倾向，都是以电子化形式来提交，并追溯下来。
证明与参照产品的互换性的考量指南
特别是生物类似药。也就是说如果患者在用到我们生物类似药和原研药，是不是可以替换，这个FDA出了一个详细的指南，专门讲做哪些情景下的这个药可以供患者在用原研没钱了，可以作为替代的产品。这里面提了一些要求，要做哪些研究工作就可以用便宜的药品，所以说他需要做一些可以互换性证明所需要的数据，这些需要在转换的时候去考量。中国可能不存在这个情况，中国现在生物医药都是刚性的，美国可能用了好多年了，他们期望用到中国或者其他国家成本比较低的生物类似药。这个工作一定是需要提前考虑的，周期也比较长。
《利用真实世界数据和真实世界证据向FDA提交有关药物和生物制剂的文件》
这个有些是适用于中药的，但是他提到生物制药也适用。如果有制剂用在一些实验上得到了一些好的接口，这些接口我可以用做临床数据。
关于双抗特性研发的行业指南
也就是说双抗跟单抗我们在做研发、生物利用度这方面的考虑跟单抗是不一样的，所以就是说它质量的考虑因素可能不是根据单抗的思路来做的，要综合来考虑效力，特别是临床学研究、临床研究，可能要用不止一种测试方法来考虑结合和未结合的双抗的总体水平，那么可能要通过总体的这种水平控制来考虑这个因素。
FDA的这种数据完整性
数据完整性是个老的概念引发一个新的一个思路，但是最近它出来之后，它又出了一个正式的《数据可靠性与药品 CGMP 合规问答》的定稿，他增加的一些内容实际上是WTO和MHRA提的一个新的思路，比如说在质量文化、无效数据、审计追踪、访问权限等的要求提得更高，就是在它原有基础上加大了质量系统的考虑，加上了一些新的法规的一些要求。数据完整性检查的趋势，原先针对QC、针对CQA关键质量属性、CCA关键部件属性等查的比较严，现对生产过程中的cpp关键工艺参数也开始检查。
生物分析方法的方法学研究
也就是涉及到特别是生物及特异性检测的方法，我们制药行业有分析方法验证。FDA有个基本概念：分析方法验证是有它的生命周期的，就是说包括分析方法的开发，分析方法的确认、分析方法的持续，这是FDA对分析方法总体的要求。针对生物制品它又提出了一个细化的一个具体的实施指南，现在最新的版本，也就是说我们所有的检测方法涉及到原辅料、涉及到中控、成品检测、包装材料、涉及到CQA、CCA都需要做分析方法的确认验证，这里面提出来就是说因为生物抗体类的产品灵敏度和限度这些要求是很精准和严格的，所以这块要考虑。
样品的处理和储存
因为我们生物制品2-8度，有的需要低温保存。所以说从你的取样到检测，就是说你在室温下存放多长时间，这个过程要确认。这个FDA提出要求:在样品检测、也就是在生物这个方法建设过程中，要包括这样一些存放、时间和这些相关条件的确认与验证。
· 欧盟GMP体系
欧盟GMP最近有一个变化，原来是PART1、2、3，现在有了PART4。PART4中ATMP是新型治疗方法。现在整体的欧盟的变化是把临床实验用药提出来了，另外加上新型治疗方法,对car-T、病毒等都是需要的。另外临床实验用药指南刚刚说过了，中国现在有好多稿没有生效。现在在欧盟是有标准的，要严格按照临床试验用药的GMP来生产我们的临床实验用药。我们中国现在没有相关法规要求的时候，我们在做GMP生产的过程中，比方说临床前的药品，做临床IIIIII期药品，我们要符合一个什么GMP标准？我们中国的现在官方的解答是这样的，我们如果做临床前药品，这个不需要按照GMP标准来做。如果我们做临床药品在人身上，就需要按照GMP的标准来做，也就是说需要在符合产品标准的车间来做。那么什么是符合GMP标准，有两种情况，第一种车间已经取得GMP认证，或者达到GMP审查要求、合规的，这算第一种。第二种我们没有GMP证书，但是我完全按照GMP建立好了质量体系，然后按照它来运行。也就是说当药监局过来检查的时候，发现所有都是合规的、GMP的文件都有了，运行的记录都有，都是合规的，就算符合GMP。在我们临床实验没有批之前，大家在按照这个来做。然后整个的欧盟的整体思路，是不断更新的，这是它的part1-3、附录里面跟我们抗体类有关的。
另外一个就是无菌药品，在2017年有一个讨论稿，计划今年底生效。也就是说将来我们要通过欧盟的认证，两个附录是核心，一个是生物类的附录2，一个是附录1，这两个是关键的，都需要满足。
下面说一下无菌药品的生产的征求意见稿。
第一个就是说对ABCD的分级没有变，只测0.5的，在检测的时候还是要侧重这方面。另外一个就是关于空调系统的再确认和再验证，空调系统再验证要求：AB级是半年，CD级是一年做一次。原来D级是两年的标准，现在都提高了。
另外一些对于除菌过滤，在我们抗体除菌过滤工序，欧盟新的附录里面提到，原来我们那些是重复使用，现在欧盟提出来，使用一回就扔。另外，滤器的使用不能超过24小时，24小时内能用一个滤芯，所以这个要求越来越高。我看了看、评估了一下，对于硬件的改造应该不会涉及到太多的成本的上升，但是对于日常耗材的使用是成倍的，成本上升很高。然后整个的生物原料，欧盟是把原来有CAR-T类的一些新型治疗方法单独列出来，所以这个最大变化就是把传统的生物药跟新型治疗方法切割，也就是两个思路。抗体类的内容就是针对它的上游的培养，下游的筹划都提了很多具体要求，比原来越来越细了，对于细胞库、检测、生产过程的控制，在新的指南里提了更高的一些要求，感兴趣的可以去看。
· 欧盟指南
另外一块就是EMA欧洲的质量方面也有一些新的指南，比如说关于良好生产和良好销售实施指南的问与答；关于使用超标的经授权的基于细胞/组织的高级治疗型批次药品的问与》，在哪种情况下可以用一些检测结果超标的细胞组织，特别做CAR-T可能会用到；药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南；基于风险防止药品生产中交叉污染以及 “共用设施中不同药品生产风险识别所用基于健康的暴露限设定指南；另外一个就是我们过欧盟的话，需要有生物制品的申报资料，欧盟有一个工艺验证指南：生物技术衍生原料药制造工艺验证及在药政申报中需提供数据指南。
第一个就是销售类、超标授权细胞/组织，主要是在哪些情况下来使用等，在指南里都有具体的解答。然后针对这个灭菌类现在提了很高的要求，除菌过滤也包含在里面，这里面最核心的也就说我们在选择灭菌方式的时候，要基于产品和工艺的特性，也就是说对生物负荷，对热源的控制需要阶段化的来监控，而不是说用原来方式（保证最终的产品的微生物符合要求了）就行 ，现在思路是我每一步都要合格，最后才算合格。最后我在明天上午针对指南会做详细的解答，特别在除菌过滤，过滤前的生物负荷，过滤后的生物负荷，现在都有明确的要求。
灭菌决策树的应用，决策树有三个，一个是液体型，我们抗体类的基本都是液体。另外一个半固体的，还有就是液体的容器，比如我们包装西林瓶时，它的灭菌需要如何来做。我们抗体类的产品基本都属于这一类的，使用这个除菌过滤的形式，过滤的容器，是经过灭菌的。然后半固体的，在刚才那个里面有一个要求，原来欧盟的灭菌要求是M值大于12，现在已经15了，这是一个主要的变化；然后原来参数是170，现在变成160和120分钟；另外新增的就是容器的选择。刚才讲的对生物负荷的要求，现在提出来了，我们抗体类产品、除菌过滤的，我们在除菌过滤前要求cfu/100ml<10，基本上都很低，新的指南要求除菌过滤生物负荷需要每批都要做。这可能会影响到我们在除菌过程中工艺控制，但也有人说这是欧洲的标准，那么中国是不是也需要遵循，我们CDE说中国没有现成指南，我们都参考欧盟的，所以现在CDE基本上在做液体除菌过滤整个工艺培训的时候，我们都是按新的灭菌决策树选择的方式作为监控点来走。
另外关于衍生物注册申报指南，这个指南基本上适用于抗体类的产品。按欧盟标准，我们需要提交哪些资料，意味着说要做哪些工作，工作分几步，每步要做好。特别是涉及到我们单抗类产品，现在大家都有多条生产线，在最终灌装的时候有两条生产线，有N个规格，那么你做工业应该是几批，有的说做三批选一下。不对，为什么？不具有典型性，所以欧洲和美国的指南提的要求是，你应该基于你的产品特性计算出来需要几个批次能证明它的整个生产线，但最基本原则是典型性。也就说你做的批次，包括这些所有的一个步骤，包括每台设备、每种规格，所以就说了，如果说一个东西，两台设备最少做4批，三批是不够的。 最后大家发现很多缺陷也上来了，就是说做的批次数三批不对。工艺验证的整体思路是证明批内的精密性和批间的稳定性。你比如说一批药，每瓶都一样，做到分批，每一瓶要一样，你怎么去证明？所以我们要找到CQA， cpp，计算CPK，原来我们是计算合格，就认为这个验证就完成了，现在说这个都是最低的要求，不符合中国GMP，更不要说欧洲美国了。
另外一个下游评价，包括返工、保留时间研究、储存和运输。特别是保留时间，在生产过程的每一个工序的时间都需要做确认，在总的时间来保障，欧洲美国要求很严格的。另外针对实验室计算机化系统的验证，这边对计算机验证特别对实验室的还有一个新的分类，所以说对于实验室内各类仪器的软件分类现在都不用做验证了。所以说新的实验室仪器软件的分类就基本上有七八种了，但是基本原则是简单的就不做验证，中间的简单的验证，最复杂的做完整的验证，所以也就意味着针对数据完整性最基本的要求：简单系统我们打印，代表了原始数据；针对复杂的系统必须验证。从监管的角度考虑，应该说全追溯系统是比较复杂的，大多数都是这一类，所以说将来的趋势，所有的检测生产过程、所有的记录都是在软件里面，全面监控，这是将来中国的发展趋势。我们国内现在有一个趋势，建立专职检查的队伍，他们要做批次检查清单的培训，所以将来大家会遇到中国的检查，会越来越细致。
关于数据完整性，我觉得也是一个比较好的。PIC/S提出了概念，数据完整性是基于风险评估的，并不是所有PICS检测数据都需要完整，而是说哪些涉及到关键的数据，关键数据需要把它用数据完整性要求来管理起来，这个是我觉得是比较好的思路。另外ICH提出一个新的要求，涉及到分析方法的验证和分析方法的开发，Q2(R2)/Q14是新出的，会有一些修订，按照FDA的分析方法的开发确认，持续核实全过程的管理。
· 行业组织
另外就是一些行业组织ISPE对于我们抗体类的有几个，第一个就是调试与确认，这个是今年6月份刚出的，这里面有一个很大的变化，明天下午我会讲。新的指南出来之后，实际上大概是替代原先3Q的三个指南了。但是不会马上替代原先的，对这个都有一个适应过程，但是它的基本思路是一样，都是以风险评估来走，最大的变化就是把用关键设计因素代替了CQA、CAA，整体思路就是越来越倾向于工艺的风险、工艺的控制，我们在验证上考虑我们的工艺上游下游都有哪些关键参数，然后针对关键设计因素和CQA、CAA需要做哪些设计和确认，这个是一个趋势。另外ISPE除了生产数据完整性的一个指南，工艺验证也出了一个具体实施指南。这个指南分大分子和小分子，大分子部分主要是抗体类的，报告更细一点，这里面举了很多实际的案例，比如说在做工艺设计、工艺确认的时候，做到大分子有哪些要求，具体应该怎么做？这里面提了很多具体的，然后讲工艺设备设计的时候，比方说我们涉及到刚才说的我们连续培养，在设计的时候，需要确认过程中你要怎么取样、取几个点证明，这里面都有。其实现在越来越关注于数据的统计分析，合理的统计在哪一个阶段有哪种取样方法证明的批间的稳定性。
另外就是技术转移。 技术转移正在出第三版，ISPEPDAWHO都有技术转移的指南，ISPE是项目管理的业务来做，实际上我们从研发到中试到生产都是一个特点，大家可以参照。另外一个就是像我们抗体类出了一个一次性使用技术，有一次性耗材的一个指南，已经出了，PDA TR 66大家可以参照。
另外《无菌产品生产设施》出了第三版。最后PDA有三个报告，第一个是低回收率的内毒素，要求对内毒素的标准不单要降低10的负3次方，还要小于0.1个单位，也就是说你的内毒素检测方法的灵敏度至少是比0.1单位低一个数量级，这个也专门提出来了。第二个就是对CAR-T细胞治疗控制策略，第三个是实验室数据可靠性。
文章来源：允咨GMP制药技术
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