变更管理十问（1-2-3）

 1. 干混悬剂、栓剂（直肠栓和阴道栓）处方变更前后是否也需要进行溶出行为对比研究？
 
对于水溶解性差的原料药制备的干混悬剂，处方变更前后需要进行溶出行为的对比研究。如果原质量标准中未制订溶出度检查，可以参照同类产品自行建立溶出度检查方法，根据药物的渗透性情况进行一种或多种介质的溶出行为对比研究。
对于药物以混悬状态存在于基质中的栓剂，处方变更前后需要进行溶出行为的对比研究。由于栓剂的特殊性，溶出度试验操作有一些特殊性，具体可参考相关研究文献方法，如栓剂溶出度检查方法的研究（天津药学，2003 年 4 月，第 15 卷第 2 期，p13）。
 
2. 对于变更申请（包括变更处方、工艺、规格、包装材料等）的稳定性研究，原标准中未设置有关物质检查的品种，稳定性研究中不进行有关物质检查是否可行？
 
目前已上市产品质量标准中未设置有关物质的情况一般分为两种：一是该标准制定时间较早，当时要求较低，或受当时试验条件的限制，未设置有关物质检查项；二是产品经过稳定性研究发现在贮藏期间有关物质无增加。
无论是哪种情况，目前进行上市后产品的变更申请，都有必要进行有关物质考察的研究，对于产品的质量和稳定性而言，有关物质检查都是其中一个最主要的指标，需进行对比研究。
有关物质检查方法的建立需申报单位参考有关的技术指导原则进行。至于最终标准中是否设定有关物质检查项，需视产品剂型的特点及稳定性考察结果确定。如果需在质量标准中增加有关物质检查项，可同时进行质量标准的关联变更申请。
 
3. 对于一个产品原批准剂型有水针和粉针，其中粉针是否还可以增加规格？
 
小容量注射剂灭菌工艺选择原则为：
1） 应首选最终灭菌工艺；
2） 如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺。根据药物的热稳定性情况，如果属于热稳定性比较好的药物，可以采用最终灭菌工艺（F0≥8，产品微生物残存概率＜10-6）的产品，那么现采用无菌生产工艺的产品应属于剂型不合理的品种。
目前对于这种剂型不合理的产品不再批准相关的变更申请，故不再批准增加规格的补充申请。
 
4. 本公司产品被批准的储存条件为冷处，但国家后批准的相同产品及国外产品的储存条件为阴凉处，是否可以直接将本公司产品改为阴凉处保存？
 
由于不同申报单位申报的相同品种可能存在处方、工艺的差异，有可能带来产品稳定性的差异，所以不进行相关的稳定性研究不可以直接套用其它产品的储存条件。
对于这种由冷处改为阴凉处保存的变更，属于放宽储存条件的变更申请，应提供变更前后两种贮藏条件下相同三批样品的稳定性对比研究资料，以分析药品稳定性的
差异，考察指标需全面。只有通过稳定性研究证明这种放宽储存条件的变更不降低药品的稳定性，这种变更申请才能被批准。
 
5、变更包装材料/容器生产厂，属于几类变更，需进行哪些研究验证工作？
 
对于非无菌制剂/原料药，变更包材生产厂属于Ⅰ类变更，一般无需进行研究验证工作。但是由于目前包装材料的质量标准制定不够完善，仅仅通过检验说明包材符合国家标准的要求还不能证明不同厂家包材质量的一致性，故仍建议研究者在更换包材生产厂时，进行变更前后包材详细的质量对比研究工作，尤其是需要考察和产品特性密切相关的指标。
对于无菌制剂/原料药，变更包材生产厂属于Ⅲ类变更，需要进行详细的研究验证工作。首先要进行变更前后包材详细的质量对比研究工作，其次要进行新包装下的密封性考察，再者要进行新包装下的稳定性考察，其中需结合产品特点和包装材料特点考虑必要的相容性研究。
 
6、变更大容量注射液包材时，对于不同规格的同一产品，如何开展研究，是否需要进行所有规格的考察？
 
对于大容量注射剂，变更包材需考虑进行的研究工作有：包材和产品的相容性研究、新包装下的灭菌工艺验证、新包装下的稳定性研究。对于相容性考察，可考虑采用其中一个规格产品进行。
对于灭菌工艺验证，热分布试验可采用其中一个规格产品进行，但是由于浓度不同热穿透能力会有差别，热穿透试验和生物指示剂试验需要采用能反映所有规格产品特点的极端规格来进行。
对于稳定性考察，如已知产品不同规格的稳定性基本一致或差异较小，可考虑采用括号法或矩阵法来进行稳定性设计。如已知不同规格产品的稳定性差异较大，则需采用各个规格的产品进行稳定性考察。
 
7. 关于原料药工艺变更后杂质研究检测方法缺乏针对性具体指的是什么？假如某药品在中国药典上已有杂质检测方法，在这个品种发生工艺变更后是否可以用中国药典的检测方法对变更后的产品进行研究？
 
对于原料药来说，杂质来源有工艺杂质和降解产物，杂质研究需结合原料药具体的工艺以及产品的特点开展研究。原料药生产工艺发生变更后，产品中所含有的杂质情况可能会发生改变，杂质研究就需要根据变更后所采用的具体工艺展开相应的研究工作。杂质检测方法缺乏针对性指的就是没有基于具体的制备工艺对产品进行杂质研究，如未考察最终产品与反应过程中所使用的原材料及其引入的杂质、所生成的中间体和副产物的分离度和检测灵敏度等。
如果中国药典收载有该产品的杂质检测方法，在不能确认在研产品所采用的制备工艺与药典标准一致时，不可简单的套用药典标准方法，还需进行全面、系统的方法学验证。如研究结果显示药典标准方法适用于在研产品，那么可以采用药典标准的方法；如研究结果显示不适用，则需按照有关的技术指导原则重新建立杂质检测方法。
 
8. 某原料药原工艺为小试，无法进行大生产，现工艺变更，质量对比研究采用研究工作基础较好的上市品作为对照药进行对比研究，如仿制药一样，是否可以？
 
变更研究技术指导原则中要求对变更前后产品进行质量对比研究的前提是变更前已上市产品的质量是可控的，安全性和有效性已得到充分的证明。对于原料药来说，质量对比研究的重点就是原料药的物理性质和杂质情况。
 但是，如果原工艺不可行，实际上变更前产品质量可控性难以保证，再选择与其进行比较性研究意义不大。可以考虑选择质量可靠的上市产品（如进口原研产品，或国内质量可靠的产品）进行对比研究。但对于原料药来说，往往难以获得已上市产品的制备工艺，所以杂质研究还需根据自行的工艺条件进行全面的考察研究。要选择或建立合理的、经验证的检测方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。
 
9、原料药发生 III 类变更后，对终产品已做全面的结构确证，包括四大光谱等，是否还需与原工艺终产品进行对比研究？
 
在原料药生产工艺变更的同时，可能会影响其结构特征，所以应对产品的结构进行必要的确证。此时，如果有原工艺的产品作对比，那么只需根据化合物的结构特点，选择针对性强的分析方法进行确证，如红外图谱、氢谱等。但如果对变更后的产品已进行了全面的结构确证分析，可以确证变更后产品的结构特征时，可不再需要与原工艺产品进行对比研究。

10、关于变更管理，你还有些什么疑问呢？

       文章来源：制药工程论坛

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