设备设施GEP管理与GMP实施详解

整理：制药工程论坛

设备设施GEP管理与GMP实施;

5M+1E;

一、硬件

1、厂房:

工厂里的房子，主要指用于工业制造、生产、装配、维修、检测、仓储等活动的建筑物(房屋)，包含洁净厂房。

2、设施:

附着在厂房建筑物内的消防、防爆、配电、照明、暖通、给排水、公用工程、人净、物净、防鼠虫等设施。

注意:是附着在厂房建筑物上(或内)的不可分割的部分。

3、设备:

由金属或其他材料组成，由若干零部件装配起来，在一种或几种动力驱动下，能够完成生产、加工、运行等功能或效用的装置。

注:设施、设备有时候没有明确的界限。

系统，若干设备与设施的功能组合。

二、软件

1、组织、规程、工艺、标准、操作、记录

三、湿件

1、人员 (以上划分来源于别的行业) ;

《GEP与GMP》;

本课程重点;

更新 ;

1、项目报建流程及报建资料

2、设备的用户需求(URS)分析与DQ要点

3、招投标、合同管理与采购管理

4、FAT验收要点与设备说明书编制要点

5、设备安装与工艺管道施工要点

6、设备的COM试车与确认的关系

7、施工管理、验收管理、档案管理、标识管理

8、设备的使用、维修、预维护体系的建立与文件要点

9、计量校准体系的建立与管理流程要点

10、3Q模板分析

11、硬件方面认证检查的关注点和迎审技巧

12、工程部主要管理SOP文件构架与实施要点 ;

个人观点:

1、GMP≠质量管理

2、GMP不是企业管理的全部内容却是企业管理的核心

3、GMP不是企业管理的目的却是企业管理过程的重要组成部分

4、把GMP管理融入企业管理的大背景下 GMP的实施将变得更加简单、实效

5、没有GEP，就没有GMP

6、工程方法、工程标准、工程规范是基础：

项目报建流程及报建资料:

附件1《工程项目开工前的办事流程》

附件2《涉及政府报建审批资料清单》

用户需求(URS)的来源:

1、项目可行性研究

2、立项

2、项目计划书

3、项目URS或车间URS

4、各设备、系统URS

附件3《项目计划书要点》

附件4《项目计划书案例模板》

一个车间的总URS

1. 文件适用范围

2. 术语定义、

3. 参考文献

4. 各部门职责

5. 新项目车间概述

5.1.所有产品生产工艺流程

5.2.所有产品规格清单与概述

6. 内容

6.1. 新车间各生产线从工艺设计方面的总体要求

6.2. 各工序各生产区域功能房间的厂房设置要求

6.3.各区域各生产步骤设备的配置清单与要求

6.4. 各设备公用介质要求及公用系统设备描述

6.5. 物料流程与公用介质管路设计要点

6.6. 车间设施设计与布置要求

6.7.各区域房间的监控、监测系统

6.8. 验证要求

6.9. 文件要求

6.10. 培训要求;

设备的用户需求分析(URS)与DQ要点;URS基本要求:

1、符合生产工艺需求: 研究工艺过程对设备的相关参数要求。

2、符合GMP法规对设备的相关要求。

3、符合E环保、H健康、S安全等法规要求。

4、符合商业要求。

一切设备都是为工艺服务的，也许用户不懂设备，但是用户必须懂自己的工艺。用户只要知道自己想把什么“物料”以“什么方式”通过“什么设备”转化成“什么产品”，把物料、产品的特性及生产工艺过程说清楚就可以了。设备的规格档次、各部分材质要求、生产能力、关键运行参数、机械部分要求、电控部分要求、公用介质条件、安装条件、验证、维护、保养、清洁、消毒、灭菌要求。

URS: 提供你所知道的要求你想得到的用户需求的不断完善

附件5《制药企业URS怎么写?》

附件6《湿热灭菌柜URS文件案例》

附件7《冻干线URS文件案例》

附件8《微生物实验室URS文件案例》;

设备的DQ确认要点

11、在线检测、自动剔废要求

12、工艺流程PID图、设备平面布局图、机械、电气气动原理图

13、关键部件清单核查

14、技术标准与方案、报告 DQ确认并非完全照搬URS，要从深度上、细节上重新审视“设计成果”与“工艺、法规”的符合性。

供应商所提供的硬件设计图纸与相关资料清单;

DQ确认总结:

1、工艺符合性

2、GMP法规符合性

3、EHS法规及各专业法规符合性

4、关键运行参数确认

5、审核所有关于设计的文件、资料、图纸

6、偏差与变更

7、DQ确认结论

8、由DQ方案形成DQ报告!

附件9《纯化水系统DQ文件案例》

附件10《HVAC系统DQ模板》;

招投标、合同管理

1、供应商筛选与邀请招标

附件11《工程招标书模板》

附件12《联动线招标书模板》

2、项目造价与标底编制要点

3、合同管理

4、设计变更 ;

FAT检查要点

1、设备文件资料的检查

2、设备配置的检查

3、设备外观、结构及材质检查

4、运行检查:

a、开关机(权限设置)

b、参数设置与修改

c、安全联锁与保护测试

d、程序运行、手动测试

e、空载运行

f、负载运行

g、更换不同品种规格件的测试。

5、不符合项清单，缺陷整改。

6、再检查、测试。

7、现场培训。

8、清洁、涂油、装箱检查。

因为药厂的机械加工条件的限制，所以:必须把任何微小缺陷消灭在出厂之前。

设备说明书的组成及其重要性

1、设备说明书是指导用户了解设备使用设备、维护设备的宝典

2、应包括: 中、英文版的设备使用说明书机械总装图、结构原理图安装平面布置图电气系统原理图、接线图液压系统原理图、接管图气动系统原理图、接管图其它介质原理图、接管图;关键元器件(包括电气、气动、液压)清单、材质证明(请全部选用有CE认证或3C认证标志的产品)所有PLC、人机界面的程序、编程软件光盘。

所有外购件的资料(说明书、合格证、材质报告)。

润滑系统图。

机械元件清单。

电气元件清单。

易损件清单。

更换规格件清单。

一、系统描述设备原理与特征技术参数结构与功能(图文结合)机械部分控制部分安装环境运输安全说明噪音信息、推荐使用的个人防护装置警告信息(残余风险);

二、安装与调试一般要求操作需要的空间设备安装系统调试

三、操作指南预防与警告

紧急措施

自动操作指南

手动操作指南

一般操作信息;

四、维护保养按照维护保养周期详列

五、故障查找故障现象故障原因纠正措施

更换部件清单

六、附件:

机械总装图电气原理图润滑系统图;

6、COM方案

7、单机试车

8、联动生产线试车

空载试车

负载试车

最大生产能力

最小生产能力

极限运行参数;

设备安装与工艺管道安装要点:

附件18《投标书设备安装与管道工程施工要点》

附件19《试车管理规程》试车方案

附件20《设备验收管理规程》 ;

确认/Qualification:

用于证明任何厂房设施、设备、系统能够正确运行并实际上可达到预期结果的活动。

它强调的是结果的正确性。

验证/Validation:

用于证明任何程序/方法、生产工艺、设备、物料、行为或系统确实能导致预期结果的一系列活动。它强调的是过程和结果的同时正确性。

实际上严格按照GEP体系的实施，从URS、招投标、采购、设计、制造、FAT、安装、调试、COM、试生产…… 设备、系统应该完全可以达到预期结果。

确认与验证，只是为了从GMP实施的角度进一步证明确实能够达到预期结果，并形成文件化成果。

最终的设计结果，设计院签字盖章后做DQ 最终的安装调试结果，阶段性验收、整改后做IQ 最终的试车结果，阶段性验收、整改后做OQ 试生产或工业批次的生产结束，所有问题都得到解决后，进行PV，同步进行工艺设备的PQ ;

总结

1、安装/调试/试车/试生产，不能代替IQ/OQ/PQ/PV，但是良好的GEP过程记录，可以为确认与验证提供足够的证据链，可以简化确认与验证的执行，降低确认与验证的工作量。

2、IQ/OQ/PQ/PV，不能代替安装/调试/试车/试生产因为安装/调试/试车/试生产中允许存在问题、发现问题、解决问题，IQ/OQ/PQ/PV中则应尽可能减少偏差的发生。

3、在GEP实施中充分考虑了药品生产风险，并有QA人员参与GEP过程控制，可以形成同步的确认与验证文件与证据链。

施工管理、验收管理、档案管理、标识管理

附件21《工程施工管理规程》

附件22《工程验收管理规程》

附件23《工程档案管理规程》

附件24《设备管道标识管理规程》;

1、工程档案:

厂房/设施的建筑、装修、改造等工程活动中所产生的文件资料，如工程设计、施工、报建、报批、工程验收记录等。

2、设备档案:

设备从URS(请购)或制作开始，到使用、维护、闲置、报废等整个生命周期产生的所有资料，如URS、FDS、DDS、申购单、采购合同、设备说明书、装箱单、开箱验收记录、运行维护记录等。

3、计量档案:计量器具从选型、请购，到报废处理的生命周期产生的所有资料，主要有申购单、选型表、验收记录、巡检记录、校准记录、校准报告等。

4、综合档案:

日常管理体系产生的非技术类资料。

设备管理的基本内容:

一、凭证管理

1.设备前期管理凭证

2.设备使用期管理凭证

二、数据管理

1、设备台账和设备卡片

2、设备运行管理数据汇总

3.设备备件台帐

4.设备资产变动数据汇总

5、数据统计:

资产状况、技术状况、运营状况维修状况;

三、定额管理、

1、设备日常维护时间定额

2、设备故障维修时间定额

3、设备修理停歇时间定额

4、设备维修材料消耗定额

5、设备维修费用定额

6、设备配件储备定额;

四、档案资料管理

1、设备技术档案:

在设备管理的全过程中形成，并经整理应归档保存的图纸、图表、文字说明、计算资料、照片、录像、录音等技术文件与资料，通过不断收集、整理、鉴定等工作归档建立的设备档案

2、设备资料:

是指设备选型安装、调试、使用、维护、修理和改造所需的产品样本、图纸、规程、技术标准、技术手册，以及设备管理的法规、SOP和工作制度等。

设备档案与资料的区别:

1、档案具有专有的特征，资料具有通用的特征。

2、档案是从实际工作中积累汇集形成的原始材料，具有丢失不可复得的特征。

3、资料是经过加工、提炼形成的，往往是经正式颁布和出版发行的。

4、设备档案也是一种资料，是特殊的资料。

五、规章制度管理

1、管理类: 包括管理制度和办法。

2、技术类: 包括技术标准、工作规程和工作定额。

3、起草、审核、批准、发布、执行、修订废止…… ;设备GMP状态标识管理要点;

三、厂房设施编号与标识

1、人净物净设施: 更衣柜、更鞋柜、衣服挂钩、洗手池、手消毒器、烘手器、吸尘器、洁具、灭蝇灯、挡鼠板、毒鼠屋、

2、电气开关、插座、配电箱、控制柜、

3、厂房设施上的仪器仪表:压差计、温湿度计

4、编号规则:建筑物(车间)代码+分类+流水号。

5、物品定置暂存标识:可移动物品、设备、工具、容器、物料，除了编号外，要有定置区域标识。

四、设备编号与设备状态标识

1、设备编号:设备名称标识或标签，便于操作。

2、管理状态:操作人、维护人、管理人、完好标志。

3、运行状态与性能标识:正常运行、正常待运行、禁止启动、故障/待维修、维修中、封存状态。

4、验证状态标识:标明验证有效期。

5、标识标牌要有编号标识如部门代号+分类号+流水号。

五、工艺管道编号与工艺管道标识

1、标识管道内容物的名称及流向，或者标识管道内容物的来源及去向。参考《工业管路的基础识别色和识别符号》。2、工艺用水使用点、取样点标识 3、公用介质使用点、取样点标识 4、阀门标识、操作部件标识。

六、器具编号与状态标识

1、容器、生产工具、清洁工具

2、编号规则:车间(工序)代码+分类+流水号。

3、内容物、批号、数量、合格标识。

4、清洁状态标志: 已清洁(标明有效期、签名)、待清洁。

七、物料签与货位卡

1、物料签:是用于标志每一件物料或中间产品的产品名称、批号和数量的卡片，用于识别单独一件物料或中间产品的依据和标识。

2、货位卡:是用于标志一个货位一单批物料的产品名称、规格、批号、数量和来源、去向的卡片，识别货垛的依据，记载和追溯货位的来源、去向。

3、待验、合格、不合格，并采用黄、红、绿标签。

八、计量校准状态标识

1、合格:

计量器具名称、编号、校准日期、校准单位、下次校准日期、签名。

2、限制使用:

同上，标明限制事项。

3、禁止使用:

标明禁止使用原因。

九、生产状态、清洁状态

1、工序/岗位/操作间编号或代码。

2、生产状态卡:

工序/岗位/操作间正在生产的产品名称、批号、数量信息、生产阶段，标明生产状态。

3、清场/清洁状态:工序/岗位/操作间的清场/清洁状态，标识岗位或操作间的名称、上批所生产的产品/物料/批号、拟下批生产的产品/物料/批号、清场/清洁日期、有效期、签名等信息。

4、设备的操作SOP内容要点;

8、正常运行操作程序

9、异常情况应急操作

10、必要的机械调整与更换规格件

11、常见故障应急处理一览表

12、日常维护与润滑

13、运行记录格式与填写

14、记录归档要求 ;

7、 2月或每季度维护

8、半年度维护

9、年度维护

10、常见故障处理一览表

11、维护记录格式与填写

12、维护记录归档要求;设备预防性维护计划与维护周期的评估;

6、制定月度预防性维护计划

7、月度维护报告与年度回顾性报告。

8、预防性维护计划的制定、下达、实施流程

9、记录填写与归档。

10、故障报修程序

11、洁净区设备维修注意事项 ;

附件31《设备系统PM评估与PM指令PM计划编写规程》;

计量校准体系的建立与管理流程操作要点;

四、检定:

查明和确认计量器具是否符合法定要求的程序。包括检查、测试、加标记和(或)出具检定证书。

五、强制检定

公司使用的最高计量标准器具，以及用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测四个方面的列入强制检定目录的工作计量器具，由法定的计量检测机构实行定点、定期的检定。

六、非强制检定

法制检定中相对于强制检定的另一种形式，是由使用单位自己对除了强制检定计量器具以外的其他计量标准和工作计量器具依法进行的定期校准或检定。

六、校准:

在规定条件下，为确定测量仪器仪表或测量系统所指示的量值，或实物量具或参考物质所代表的量值，与对应的由标准所复现的量值之间关系的一组操作。其目的是通过与标准比较，确定测量装置的示值。

校准结果既可给出被测量示值，也可确定示值的修正值。校准也可以确定其它计量特性，如影响量的作用。校准结果可以记录在校准证书或校准报告中。检定只要结果不符合法定标准要求，就判定为不合格。校准没有合格与否，只要校准结果符合用户预期的使用要求，就可以继续使用，或者虽然校准的结果误差很大，但是加上误差修正值，还是可以使用的。GMP法规要求的是校准，而不是检定。

计量确认:是为确保测量设备符合预期使用要求的一组操作，通常有校准、验证、必要的调整与维修、再校准、与预期使用的计量要求相比较、确认其是否符合使用要求的操作。

附件38《GMP关于计量校准管理》;

计量器具的管理，参考设备的生命周期管理。

与相关设备配套设计、选型、验收、安装、调试、确认、使用、维护、定期校准…… 作为设备不可分割的一部分来进行管理。单独购买的计量器具，按照设备管理流程，采购、入库、保管、发放、周期性校准、降级使用、转移、更换、封存、启封、报废……

附件39《计量器具台账格式》;

计量器具分级原则级别的划分应考虑计量检测设备的以下因素:

1、所测量参数的准确度

2、所测量参数的可靠性

3、使用频繁程度

4、对生产工艺参数控制的重要性

5、对产品质量属性的影响程度 ;

A级(强制检定，按照国家规定周期) 公司内部用于量值传递的最高计量标准。直接用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测等方面属国家强制检定目录范围内的计量设备。用于成品检验、成品包装计量的计量器具。

B级 (一般每年校准或根据计量器具特点评估制定) 用于关键工艺参数控制的计量器具。用于关键质量属性检测的计量器具。使用频率较高且在生产工艺、质量检测中的较关键参数用的计量器具。用于计量数据准确度要求高且使用频繁的计量器具。用于企业内部经???核算、重要物料管理的计量器具。

C级(至少2年校准或随设备大修周期拆校) 生产过程的非关键工艺参数用计量器具。准确度要求不高，使用频次低，性能稳定的计量器具。作为工具使用的计量器具。成套设备上不能拆卸的指示仪表、盘装仪表。D级(首次校准终生使用，用坏即更换) 在设备上仅起指示作用，没有准确度要求的计量器具。使用环境恶劣、寿命短、低值易耗的无严格准确度要求的计量器具。性能稳定且不易改变的低值易耗计量器具。其它与质量、EHS等无直接关系的较低准确度的仪表，只作入账管理，失准或损坏更换。

附件40《计量器具等级评估表》;

计量器具校验周期确定应考虑的因素:

对生产中与质量、安全、环保的影响程度产生故障修复的难易程度稳定性与失控失准的质量影响情况准确度与测量范围之比使用频繁程度维护保养情况环境对计量器具的影响(温度、湿度、震动、清洁)部件松动或磨损的程度测量设备的耐用性核查、校准的频次和方法 ;国家规定强检的计量器具，按照国家规定的周期强检。对于使用频率高且在生产工艺、质量检测中属于关键参数用的计量器具，可适当缩短校验周期。对于使用频繁，稳定性差的计量器具，可适当缩短校验周期。对于使用环境舒适、性能稳定、且只作指示作用的计量器具，可以适当延长校验周期。对一些准确度无严格要求、性能不易改变的低值易耗计量器具，检查制造计量器具许可证标志和出厂合格证明后，使用前安排一次性校准。

公司内部校准资质

1、配置一定素质的计量人员。

2、配置高出一个等级的标准计量器具(标准、标准物质、标准器)。

3、配备必要的校准环境(校准如在现场进行，则环境条件以能满足仪表现场使用的条件为准)。

4、编制相应计量器具的校准规程，规定校准周期。(公司的《校准操作规程SOP》主要依据国家《校准规范》及《检定规程》等编写。

5、无法定依据或其它计量机构均无能力检定/校准的计量器具，使用部门可以根据该仪器的出厂说明及国内外相关的权威资料等，建立合理的校准方法进行内校。

内校、外校分开。分批次发放检定/校准通知到使用部门。使用部门配合工作，并监督执行。送校清单、校准确认清单。外校单位资质确认。内、外校流程。计量校准结果的检查与确认。推迟校准、停用通知、校准偏差。

设备的验证与确认要点;

直接影响: 对生产工艺过程或产品质量属性有直接影响。

间接影响: 对生产工艺过程或产品质量属性无直接影响，但支持直接影响系统的运行。

无影响: 设备、系统与cGMP 活动没有直接或间接的关系。

关键工艺参数(Critical Process Parameter，CPP): 控制在预定的范围内，以确保产品符合其关键质量属性。

关键质量属性(Critical Quality Attribute，CQA): 影响产品质量的关键特征,指一系列测量产品固有的性状，其描述了产品使用的可接受性。

验证与确认的风险评估:

1、风险识别:

哪些设备、设施、系统可能发生故障、错误、或失败?(风险源)

2、严重性S:

风险事件对生产工艺、产品质量的危害程度，也就是风险后果的大小。

3、可能性P:

风险事件发生的可能性或者概率有多大?

4、可检测性D(可预见性):风险后果能够被发现或者能够根据征兆被预测的准确性?

5、风险系数PRN(风险优先性)PRN=SXPXD

6、根据PRN数值大小决定做哪些确认与验证。

对于标准设备不需要进行DQ 确认。对于非标设备，直接影响产品质量的需要执行DQ 确认，间接影响产品质量的可不进行DQ 确认，不影响产品质量的不需进行DQ 确认。根据风险系数PRN综合分值: 对于得分很低的、结构简单的、直接影响设备或系统，可以是只做IQ/OQ ，或IQ/OQ/PQ一起做。对于得分高的直接影响设备、设施、系统，要做单独的IQ/OQ/PQ。对于直接接触物料的生产工艺设备，PQ可以跟着PV一起做，一起评价。

对于得分不太高的间接影响的设备、设施、系统，可以分别单独作IQ/OQ，不做PQ，以工艺验证代替PQ确认。对于不影响产品质量的设备设施、系统不需要进行IQ/OQ/PQ 确认。

对于关键设备的关键部件、关键工艺参数、影响产品质量的关键功能、涉及安全联锁、在线检测、自动剔废功能的项目，应该重点进行确认。

IQ、OQ可以单台设备独立做，也可以单元设备组合做，比如配液系统(含浓稀配过滤单元)，无菌API(含粉碎、转移、混粉、分装，一个RABS内部所有设备作为一个单元)。

附件46《SIA表格》

附件47《CCA表格》

附件48《设备和系统风险评估表》

附件49《部件风险评估表》

附件50《设备和系统风险评估汇总表》

附件51《设备和系统验证的风险评估文件》

1、执行IQ前的要求:

审批DQ报告审批IQ方案安装完成系统的技术标准已到位系统部件的标识完整、齐全 P&ID、电路、气动系统图和液压系统图连接公用介质使用手册 ;

2、IQ检查项目