达伐吡啶对研发的挑战与在审评中的争议

来源

中国临床药理学杂志 2020年

作者

陈霞
首都医科大学附属北京天坛医院
首都医科大学人脑保护高精尖创新中心

摘要

本文以治疗多发性硬化患者行走困难的达伐吡啶为案例，阐述这个窄治疗窗对症治疗药临床研发的过程和监管审批中出现的争议。基于对药物作用机制的透彻理解，人们采用了非常规的研发路径，及早解决了最影响研发决策的难题。针对新机制新适应证的挑战，研究者采用循序渐进的研究计划，逐步确定了合适的疗效评估指标和临床用药方案，为验证性临床试验的成功打下坚实的基础。

关键词

达伐吡啶；多发性硬化；临床研发

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正文

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2018-05-22，国家卫健委、科技部、国家药品监督管理局等五部门联合发布了《第一批罕见病》目录。罕见病目录的发布以及相应鼓励政策的出台，大大促进了我国在罕见病领域的药物研发。近年来，越来越多的罕见病治疗药物进入了中国市场[1]。
多发性硬化（Multiple Sclerosis,MS）被列入《第一批罕见病》目录中，此病是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的T细胞介导的自身免疫性疾病。多发性硬化的全球中位发病率5.2/10万人，中位患病率112.0/10万人，平均病程约20年[2]。不同地区的发病率和患病率相差较大，欧洲、北美洲、澳洲等地区的发病率较高，亚洲和非洲属低发病率地区，我国CHENG等[3]报告的上海地区MS患病率约为1.39/10万。近年来，随着死亡率的下降和诊断水平的提高，MS的患病率在全球均呈上升趋势[4]。
目前全球获批用于治疗MS的药物有13个（干扰素系列统计为1个），包括12种疾病修正治疗药和1种对症治疗药。达伐吡啶（Dalfampridine）是迄今唯一获批用于MS患者行走困难的对症治疗药。替扎尼定、巴氯酚等属于中枢性骨骼肌松弛药，适用于由不同病因引起的骨骼肌痉挛，包括MS患者因锥体束损害所致的肌张力增高。一项有关MS患者的调查显示，超过1/3的MS患者对其所接受的抗痉挛治疗不满意或部分不满意[5]。这说明在MS患者运动障碍的对症治疗中，仍有未满足的临床需求。达伐吡啶在MS患者和医生中均广受欢迎，仅2016至2018年的平均销售额就达到6亿美元。然而，这样一个在临床上取得了很大成功的药，在欧美卫生监管机构的注册审批中却面临了很多争议和质疑。本文将详细介绍达伐吡啶的临床研发过程和监管审评问题，力图为未来同类药品的研发提供可借鉴的思路。
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达伐吡啶的作用机制和药理学特征  
达伐吡啶的化学名是4-氨基吡啶（4-AP）。这个化合物在上世纪20年代就已经发现了，最初作为箭毒解毒药使用。箭毒是从植物中提取的毒素，可阻断脊椎动物神经肌肉接头的信号传导而使骨骼肌松弛、呼吸麻痹。4-AP可逆转这种作用，但是，在比解毒剂量稍高的剂量下，4-AP可诱发癫痫[6]。因此，4-AP还被用作杀鸟剂和动物试验中的致癫痫工具药。
达伐吡啶是一种广谱的电压门控钾通道（IKv）阻断药，其改善MS患者行走困难症状的主要作用机制是占据沿神经轴索膜大量表达的钾通道在细胞膜内侧的结合位点，抑制神经髓鞘损伤所致的K+外流增加，恢复动作电位快速传导所需要的K+外流受限状态（生理状态下，完整的神经髓鞘可阻碍K+外流）。另一方面，达伐吡啶还可以作用于分布在T/B淋巴细胞、血小板、巨核细胞和小胶质细胞上的钾通道（IKv1.3），对MS患者发挥免疫抑制作用。同时，钾通道在神经末梢的突触前膜上也有表达，其作用是复极化膜电位，以此对抗神经递质释放时细胞内大量增加的Ca2+。达伐吡啶对突触前膜K+通道的抑制导致神经末梢膜的去极化时间延长，增加神经递质的释放，强化中枢神经系统或神经肌肉接头的信号传递，使神经系统处于兴奋状态，是达伐吡啶引起神经系统不良反应的主要机制[7]。
临床前研究显示，达伐吡啶是一个窄治疗窗药物。就药理学作用而言，其对钾通道的亲和力较弱，结合常数在微摩尔至毫摩尔级。在神经脱髓鞘病变的动物模型中，达伐吡啶改善动作电位传导的起效浓度约为1 μmol·L-1（即94 ng·mL-1），IC50为2~3 μmol·L-1（即188~294 ng·mL-1）。另一方面，大鼠研究发现，血浆浓度109 ng·mL-1是达伐吡啶中枢神经系统毒性的阈值，浓度高于109 ng·mL-1时，动物容易出现癫痫发作，并伴有脑电图活动度的变化。临床前研究还发现，达伐吡啶所引起的癫痫发作，可能与药物的血浆峰浓度相关，因为在动物研究中，每日2次和每日4次给药所对应的无致癫痫效应日剂量（NOAEL癫痫）显著高于每日1次给药的NOAEL癫痫。
作为MS患者的对症治疗药物，达伐吡啶的临床应用预计以长期给药为主。基于此，达伐吡啶的临床研发关键就是全面描述达伐吡啶的剂量-效应关系，从中找到最合适的给药剂量和给药方案，在改善症状的同时尽可能将药物不良反应发生率控制在可接受水平。
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达伐吡啶的临床药理学研究 
原研药企向FDA提交了20项有关达伐吡啶的临床药理学试验。这些试验中首先是达伐吡啶在健康志愿者中单次和连续多次给药、剂量爬坡的耐受性和药代动力学（PK）特征试验。由于早期研究发现速释剂型给药后的血浆峰浓度浓度可能与更多的神经系统不良反应相关，申请人及早研制了缓释剂型，通过生物药剂学研究选择了最合适的剂型，用于后续研究。此后，申请人针对影响PK特征的内因和外因分别开展了达伐吡啶在MS患者和肾功能障碍患者中PK与耐受性的研究，进食对达伐吡啶PK特征影响的研究，以及达伐吡啶与MS患者常用药物之间的药物相互作用研究等。药效学研究主要考察不同剂量达伐吡啶对QT间期的影响。这些研究从不同角度描述了达伐吡啶的临床药理学特征。
达伐吡啶在口服给药后可迅速并完全被吸收。缓释剂型给药可使血浆浓度达峰时间的均值从1.3 h延迟到3~4 h，并使10 mg剂量口服后的血浆峰浓度从速释剂的42.7 ng·mL-1降低至17.3~21.6 ng·mL-1。达伐吡啶主要以原形经尿液排出，少量在肝被CYP2E1酶代谢为两种非活性代谢产物后排出体外。达伐吡啶的肾清除率大于肾小球滤过率，提示由OCT2介导的主动排泌是其肾清除的主要机制。达伐吡啶的表观消除半衰期约为5~7 h。该化合物在体内广泛分布，易于通过血脑屏障，表观分布容积为2.6 L·kg-1。在5 mg至25 mg的口服给药剂量范围内，达伐吡啶PK暴露参数的递增与剂量成正比。
MS患者口服达伐吡啶后的PK参数与健康志愿者相似，肾功能损害患者的血浆暴露随肾损害加重而增加。达伐吡啶与MS患者常用的治疗药物（醋酸格拉默、富马酸二甲酯、巴氯酚等）之间没有显著相互作用。
如前所述，从达伐吡啶的历史沿革和临床前研究都可以看出这个药的窄治疗窗特征。在这样不利的条件下，是什么促使申请人仍然坚持研发呢？文献检索显示，达伐吡啶治疗MS的概念验证（POC）研究其实远远早于其临床研发。1993年，VAN DIEMEN等[8]就发表了一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉给药研究，该研究发现MS患者应用4-AP后可提高平滑眼动增益、缩短视觉诱发电位潜伏期和改善扫视眼动峰速度。此后，该研究室还报告了眼动测量指标改善与4-AP浓度的相关性[9]，进一步确证了4-AP与上述神经生理学参数改善的因果关系。几年后，FUJIHARA等[10]的研究又展示了4-AP对MS患者动作诱发电位（MVP）的改善作用，6例以痉挛性偏瘫为主要表现的MS患者在单次静脉输注4-AP 15 mg后1 h，上肢和下肢MVP的平均波幅较基线显著增加、下肢MVP的潜伏期显著缩短。也许正是在这些阳性结果的激励下，申请人启动了达伐吡啶的临床研发。下文中将分别阐述达伐吡啶的临床疗效和安全性。
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达伐吡啶的临床疗效 
达伐吡啶拟用于改善MS患者的行走困难。为了展现达伐吡啶的有效性，申请人先在预试验和Ⅱ期试验中探索了适合的疗效评估指标和给药剂量。一项以10例MS患者为对象的交叉设计预试验显示，与安慰剂和筛选期相比，口服达伐吡啶缓释剂17.5 mg每日2次可显著增加患者在8米步行测试中的速度[11]。随后的Ⅱ期研究（MS-F201）纳入了36例MS患者，疗效指标包括下肢徒手肌力测定（LEMMT）[前瞻性分析]和25英尺计时步行(T25FW)[事后分析]的行走速度，在口服达伐吡啶10 mg至40 mg每日2次、连续7周后，达伐吡啶组的两项疗效指标均较安慰剂组显著改善[12]。MS-F202也是一项Ⅱ期剂量探索研究，该研究共纳入206例患者，按1:1:1:1比例随机分配至达伐吡啶10 mg 每日2次、15mg每日2次、20 mg每日2次和安慰剂组，主要疗效指标是T25FW相对于基线的变化，这项研究未发现达伐吡啶在10 mg每日2次至20 mg 每日2次剂量范围内的剂量-效应关系，但是3个达伐吡啶治疗组的平均行走速度均快于安慰剂组。MS-F203和MS-F204是两项Ⅲ期临床研究，其双盲治疗期分别为14周和9周，各纳入301例MS患者（3:1随机）和239例MS患者（1:1随机），主要疗效指标都是T25FW，比较达伐吡啶缓释片10 mg每日2次治疗组和安慰剂组的反应者比例。反应者被定义为在4次治疗期评估中至少有3次比非治疗期评估(包括4次治疗前和第1次治疗后评估)的行走速度更快的患者。方案还要求反应者必须同时在多发性硬化步行量表评分(MSWS-12)上也有明确改善。MSWS-12是一个包含12个问题的量表，要求患者对他们在过去两周的残疾情况进行打分，每题5分(1=一点都没有，5=非常不好)。其他次要疗效指标包括LEMMT评分、Ashworth肌肉痉挛评分、患者总体印象评分和医生总体印象评分。两项研究都获得了有统计学意义的步行速度改善：MS-F203研究中，达伐吡啶组和安慰剂组的反应者比例分别为78/224(34.8%)和6/72(8.3%)（P<0.0001）；MS-F204研究中，达伐吡啶组和安慰剂组的反应者比例分别为51/119(34.8%)和11/118(9.3%)（P<0.001）。同时还有多个次要疗效指标的支持，说明疗效结果稳健。但是，就检测数值而言，两个研究中达伐吡啶组受试者较安慰剂组的行走速度改善均不到1秒钟，使监管机构不免质疑其临床意义，继而慎重评估达伐吡啶用于临床的获益和风险[13]。
因此，在EMA有条件批准的要求下，药企又开展了样本量最多、疗程最长的ENHANCE研究[14]。ENHANCE研究共纳入633例患者，主要终点指标是MSWS-12评分在24周内较基线平均降低≥8分的患者（亦即应答者）比例。研究结果显示，达伐吡啶组有更多患者达到应答者标准（43.2% vs.33.6%, P=0.006），达伐吡啶组的MSWS-12评分也较安慰剂组降低更多（-6.73 vs. -2.59，P<0.001）。此外，在启动时间改善≥15%的患者比例和其他两个有关活动能力和平衡功能的评估量表上，达伐吡啶组的结果也都显著优于安慰剂组。
这些研究结果提示，在MS患者中，达伐吡啶对行走速度、行走功能、生活质量和患者及医生对病情整体变化的评估均有显著改善，有效给药方案是达伐吡啶缓释片10 mg 每日2次，超过这个剂量，疗效也不再增加。另外，并非所有患者都对达伐吡啶治疗有反应，因此无反应者的获益风险比显然低于有反应者。
4
达伐吡啶的安全性  
在临床试验中，达伐吡啶治疗期间或停止治疗后30 d内，有个别死亡病例的报告，MS患者的死亡均发生在开放标签延长治疗期间，死因包括意外过量使用羟考酮、主动脉夹层破裂、自杀、脑出血等，多数与达伐吡啶治疗没有明确因果关系。在随机对照试验中，达伐吡啶组的MS患者中有33/507(6.5%)经历了至少1次严重不良事件（SAE），而安慰剂组只有5/238(2.1%)。MS复发是唯一发生在2例以上达伐吡啶治疗组患者中(N=4[1.4%])的SAE，安慰剂组为0。在MS患者的对照和非对照研究中，177/917(19.3%)的患者经历了至少1次SAE。3例以上患者发生的事件为：MS复发38例[4.1%]、惊厥13例[1.4%]、泌尿系感染13例[1.4%]、蜂窝织炎11例[1.2%]、肺炎10例[1.1%]、败血症7例[0.8%]。
在MS患者的对照临床研究中，安慰剂组、10 mg、>10 mg 每日2次达伐吡啶组的汇总癫痫发生率分别是0.4%（1/238），0.3%（1/400）和1.9%（2/107），发生率为1.6/100人年、0.9/100人年和6.3/100人年。在MS患者的开放性研究中，10 mg 每日2次达伐吡啶组的癫痫发生率和发生率为0.76%（5/660）和0.47/100人年，15 mg 每日2次达伐吡啶组的癫痫发生率和发生频率为1.4%(2/175)和1.7/100人/年[15]。
以上数据表明，MS患者接受达伐吡啶缓释片10 mg 每日2次治疗期间的癫痫发作频率与安慰剂治疗相当，超过10 mg 每日2次剂量，癫痫发作频率有随剂量增加的趋势，这一结果也和临床前研究发现的致癫痫浓度阈值和10 mg 每日2次给药在患者中的PK暴露相符。
5
讨论 
达伐吡啶的非选择性作用机制决定了其临床行为的两面性。疗效方面，其对分布于神经轴索的钾通道的阻断作用促进了动作电位传导，使MS患者受损的神经功能改善，除了表现为行走速度加快，也体现在患者行走感受变好，行走安全感增加，甚至还可以增加患者操控轮椅的能力，提高患者的日常生活能力。安全性方面，达伐吡啶对突触前膜钾通道的抑制，导致了不利的兴奋性神经毒性，包括癫痫发作、感觉异常等。由于不良反应的严重性和对临床获益的不确定性，FDA在审批达伐吡啶时曾有很多争论，最后是以投票方式决定批准此药上市。EMA也面临同样的问题，后因为ENHANCE研究提供的有力证据，最终批准达伐吡啶上市。
对于这样的药物，临床研发的成功首先取决于“非常规”顺序的研究路径，即尽早开展概念验证研究，确定全新机制药物对目标人群的有效性；在早期临床研究发现安全性信号时，立即结合相关的药理学机制，返回深入开展动物研究，确定给药和不良反应间的暴露-效应关系，形成剂型优化方案，为保障后期研发的安全性奠定基础。其次，作为首个针对MS的对症治疗药物，其研发过程也面临很多挑战，因此药企先在Ⅱ期小样本研究中，探索并验证不同疗效指标的敏感性和可靠性，确定适合的主要疗效终点，并为样本量计算提供依据；然后汇总临床研究数据，分别针对关键的疗效和安全性终点进行量效关系分析，确定最佳给药方案；最后在Ⅲ期确证性研究中，同时评估功能、感受、生活质量、病情总体印象等多个维度的指标，以便在获得统计学有意义的结果后，进一步评估其临床相关性。

参考文献

详见  中国临床药理学杂志 2020年

       文章来源：凡默谷

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