【必读】药品研发质量管理体系的建立和实施

药品研发是一个复杂的过程，包括不同的阶段，不同的的阶段都有不同的法规要求，所以在不同阶段要遵守相应的法规要求，但此时要恰到好处，不能矫枉过正，当过度时会束缚研发的脚步，影响研发的进度，但过于放松管理，会出现研发质量管理控制不到位，研发中的数据不太可靠。

研发的质量管理也应从研发风险的角度去考虑，但在不同的研发阶段，要求也不相同，研发质量要在符合法规的大前提下兼顾研发效率，要平衡质量管理和项目管理，对于研发质量体系实施的关键就是要事前先详细布控（包括项目计划，流程，任务，完成时间，合格标准等），事后审核放行（根据流程进行关键节点的审核和放行）。

研发质量体系的建立也要参考商业化生产的质量体系，但不能完全拿来主义，因为有些商业化生产的质量管理体系文件，并不适用于研发质量，会造成与实际脱节。研发质量体系不能完全又研发质量人员建立，应该由质量部门和研发部门共同牵头。

建立研发质量体系时要平衡好技术创新和法律规范之间的平衡，一味追求技术创新，但不符合法律规范，这样不行，但完全追求规范操作，扼杀了技术创新，也失去了研发的原本意义，因此在建立研发质量管理体系的团队成员，要有懂研发，懂法规，懂质量管理，懂注册的专业人士，需要他们共同做出决策。

那如何将制药质量管理体系应用到“药品生命周期开发阶段呢？研发的研究阶段其实并不需要按照制药质量管理体系那样做，尽管制药质量管理体系从研发阶段开始介入，但并不是用于开发的所有阶段的工作，对于开发阶段包括：临床前研究、1期研究、2期研究、3期研究。临床前的研究又包括：CMC和临床前安全毒理学研究；临床前安全与毒理学研究包括：药效、药理与毒理。CMC包括：API工艺、质量与稳定性研究，制剂工艺、质量与稳定性研究。

研发阶段分为三个阶段，早期，中期，后期，具体包含内容和管理方式详见下表：
研发阶段
内容
管理方式
早期
创新药的发现阶段，仿制药的处方工艺筛选优化等阶段，此阶段均以研发管理/项目管理/质量研究/GLP为主
非GMP管理
中期
创新药从I期临床到II期临床批生产开始
GMP过渡期
后期
创新药从临床III期开始，仿制药从从一致性评价的BE批生产或验证批
完全按照GMP
对于研发质量体系的建立，需要有三个不可或缺的要素就如同牛顿力的三要素一样，那就是程序，资源，运行，要制定相应的程序，同事配备足够的资源，最后能保证顺利的运行，这样才能是一个完整的体系。也正是研发的不确定性很大，很多情况是不可预见的，所以在研发中产生的偏差，变更，CAPA等也不能完全照搬商业化生产的要求。

这三要素具体内容详见下表
研发质量管理体系三要素
内容
程序
工作流程，管理sop，操作sop，表格与模板，注册模板，注册申报清单
资源
相应的人员和相应的资质，相关的仪器设备；物料；相关费用
运行
计划，培训，控制，变更，记录，结果与报告，评审，评估
 
研发质量管理体系应建立三大类流程文件，工作流程类，管理类，操作类。具体内容详见下表
三类流程文件
内容
目的
工作流程类
1. 项目立项的管理流程
2. 创新药研发过程的管理流程
3. 仿制药研发过程的管理流程
更加宏观的管理
管理类的sop
1. 研发质量管理类（文件与记录，数据的可靠性，变更，偏差，质量标准，委托研发审计，内外部审计等）
2. 物料管理
3. 仪器管理
4. 设备管理
5. EHS管理
6. 注册管理
规范实验设计和运行标准
操作类SOP
1. 研发分析中心的各种sop
2. 研发技术要求的各种sop和模板
3. 化学，制剂，分析，药理毒理的实验操作sop，分析方法，工艺规程
4. 工艺规程，记录，临床试验方案，监察稽查，临床样品管理
规范实验操作
目前研发质量管理体系主要存在的问题就三类，职责方面，程序和文件方面，管理方面。
具体问题和对策详见下表
主要存在的问题
具体内容
对策
职责方面
1. 职责边界划分不清晰
2. 组织结构混乱
1. 需要明确各方职责
2. 合理配置人员
3. 构建完善的组织结构
程序和文件方面
1. 实验记录
2. 工艺研究
3. 物料与样品管理
4. 偏差处理
5. 计算机化系统验证
1. 保证原始记录，仪器使用记录，图谱信息，电子图谱，对照药品来源证明，完整，杜绝有誊抄记录现象，隐瞒合作研究单位等现象。保证实验室的研究记录与申报资料的内容、格式完全一致
2. 工艺验证出现偏差时，及时进行记录和分析，需要找到根本原因，制定预防和纠正措施。对关键性临床研究的样品与注册申报的商业化生产工艺存在显著性差异，药学变更的影响进行充分评估。
3. 原辅料来源和使用记录要完整，提供原辅料来源的凭证，对原辅料供应商进行质量稽查，进行检验；试制样品管理要有序；按规定留样并进行稳定性考察。
4. 在出现偏差、超标结果时要及时调查，调查要深入、全面，要对产生偏差的根本原因进行充分的调查
5. 建立研发体系的计算机化系统管理规程，对计算机化系统验证、电子数据的采集、备份和还原、系统安全等制定相关的管理规范，对计算机化系统人员的权限进行合理设置。
管理方面
1. 未建立研发质量管理部门
2. 管理制度不完善
3. 管理执行不到位
1. 设立独立的研发质量管理部门，明确相关职责并充分赋权是履行研发质量职责的保障
2. 根据企业实际情况树立“大研发”的概念，分阶段制定质量管理规程，分类建立文件体系
3. 建立有效质量考核管理制度
4. 加强培训，确保巩固培训效果，提升相关人员质量意识和行为

药品研发是制药企业长期发展的驱动力，建立完善的药品研发质量管理体系是保证药品研发质量和成功注册的基础。制药企业要从战略上重视研发质量管理体系的建设和完善。企业只有完善药品研发质量体系，才能提高企业核心竞争力，让企业立于不败之地。

       文章来源：允咨GMP制药技术

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