FDA 癌症试验中患者报告结局指南，衡量五个核心概念

美国 FDA 于 6 月 9 日发布《癌症临床研究中核心患者报告结局》指南草案，希望更好地标准化癌症药物注册试验中患者报告结局（PRO）的评价，指南建议申办人收集五种核心类型的 PRO 数据。

为最大限度地提高所提交的 PRO 信息的效用，申办人应收集并分别分析以下 PRO 数据：

疾病相关症状；

有症状的不良事件；

整体副作用影响概括性度量

身体功能；

任务功能。

FDA 表示，其看到了在适当设计的试验中将对症状和功能性影响的 PRO 测量纳入获益风险评估的潜在附加价值，这些试验通常采用标准化的疗效评价，使用总体生存和肿瘤测量以及基于临床医生报告的不良反应的安全性评价。
但指南指出，“PRO 评价措施的异质性降低了来自癌症试验的 PRO 数据的监管效用。使用符合目的的 PRO 测量对一组核心 PRO 进行系统性评价可以促进关于患者报告的症状和功能性影响的高质量数据。”

指南承认，核心概念之外的其它 PRO 可能对患者很重要，可以前瞻性地指定和收集。但是，FDA 表示，对于五个核心概念之外的结果应予以仔细考虑，以最大程度地减少患者负担，并通过关注最有意义的结果来提高收集的数据质量。

对患者体验数据的‘最低期望’
该指南标志着肿瘤卓越中心（OCE）的又一主动措施，以鼓励系统性收集癌症临床试验中的患者体验数据。OCE 一直致力于确定评价患者体验的严格方法，并提供有关抗癌药物效果的额外证据。FDA 支持美国国家癌症研究所开发不良事件通用术语标准的患者报告结局版本（PRO-CTCAE），并鼓励将其用于癌症试验，作为评价药物耐受性和副作用的手段。肿瘤药咨询委员会的儿科小组委员会最近批准将儿科版本的 PRO-CTCAE 纳入儿童和青少年的癌症药物试验中。
2016 年，现任 OCE 副主任 Paul Kluetz 和 FDA 同事发表了一篇文章，鼓励对癌症临床研究中的三个核心概念（症状性不良事件、身体功能和疾病相关症状）进行分别的 PRO 评价，而不是使用静态的与健康相关的生活质量工具。指南扩展了这一概念，“承认核心 PRO 集可以为跨癌症背景的患者体验数据提供最低期望，但可能不包括所有重要的患者体验结局以在特定疾病背景下进行测量。”
指南适用于旨在证明对生存期、肿瘤应答或延缓进展的影响的抗癌药的注册试验。在没有抗肿瘤活性证据的情况下，仅证明患者报告的症状或功能影响具有临床意义的改善不在指南范围之内。
“明确定义”的 PRO 测量
指南草案讨论了工具选择的考虑因素，并包括五个核心领域的每个领域的工具示例（见下表）。FDA 指出，一些工具示例是在 FDA 2009 年《患者报告结局测量：在医药产品开发中使用以支持标签声明》的指南之前开发的，可能不适合解决所有临床试验问题。

指南指出，应明确定义核心概念的 PRO 测量措施，以便进行清晰准确的分析和标记。“明确定义的 PRO 测量的一个重要方面是测量中的问题都应与所涉概念相关。例如，一个明确定义的身体功能量表应包括一系列需要体力活动的问题，而不应包含与副作用或症状等其它概念相关或有依赖性的特定问题。”

试验设计
在确定核心概念的 PRO 评价频率时，应考虑几个因素：
基线评价，作为评估变化的参考点；
在最初的几个治疗周期中进行更频繁的评价，在之后的周期中可能降低评价频率；
评价频率应考虑所研究药物的给药时间表；
可以为每个核心概念选择不同的频率。
FDA 表示，“当使用能够分别评价和分析这些元素的模块化方法时，可以选择不同的评估频率，以减轻患者的负担。在治疗的第一年评价频率的标准方法将有助于晚期癌症试验的一致性和解释。”
指南包括降低缺失数据量及其对结果可解释性影响的建议。应制定前瞻性程序，包括对研究人员和患者的培训、完成监测策略以及在提前退出研究时从患者那里获取 PRO 数据。应考虑减少患者负担的数据收集方法，例如，诊所外的电子 PRO 获取。应记录丢失 PRO 数据的原因并将其包含在分析数据集中。此外，应仔细记录可能影响结果解释的伴随药物的使用。
指南还指出，FDA 五项核心 PRO 概念之外的 PRO 概念可能会引起其他利益相关者的兴趣，可能包括其它功能领域，例如社会或情感，这些功能是整体健康相关生活质量的一部分。
非劣效性和优效性声明
在标签中包 PRO 数据将取决于试验设计和实施的充分性、PRO 工具在给定使用环境中的优势和局限性，以及数据质量。关于核心 PRO 测量的两个研究组之间非劣效性或等效性的声明应得到该测量足够敏感且试验设计合理的证据的支持 , 包括对所选非劣效性的边际的论证。PRO 终点的优效性声明必须在试验中预先指定和检验。此外，应在试验开始前为 FDA 审评和评论提供终点定义的理由，包括构成有意义的变化的内容有哪些。
未包含在统计层次结果中的探索性 PRO 结果被认为是描述性的 , 并将根据具体情况评估是否包含在标签中。FDA 表示，“一般来说 , 如果没有预先指定和统计检验，比对治疗获益的探索性 PRO 结果不太可能支持包含在产品标签中。”
作者：识林-蓝杉

       文章来源：识林

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