清洁验证类(问题解答)

清洁方法

Q 1：最终灭菌大输液产品，目前生产结束后马上进行大清洗，按规定在换批生产前再次进行清洗。现在准备更换程序，去除生产前的清洗工序，需要做哪些工作？
解答：
可以在清洁验证时加上清洁后的维持时间验证，在这个时间内不用再清洗。针对现状可以做一个补充验证，增加清洁后维持时间测试并对其验证，并对SOP进行升级更改清洁程序。
理由：
清洁保持时间为设备清洁结束至下一次使用的时间，可能用于产品制备或者进行在线灭菌。需要重点关注的是外部污染的可能性和微生物繁殖的可能性，清洁保持时间可以作为基本清洁验证方案的第二部分，或者作为一个单独的方案（与基本清洁验证方案分开），清洁验证和清洁保持时间研究具有一定的关联性，因为清洁结束时生物负载数据也可作为清洁保持研究的“原始”生物负载数据。
参考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点
Q 2：清洁验证当中淋洗水法需要做取样回收率验证吗？如果需要，该如何实施？
解答：
清洁验证淋洗法取样，需要做回收率验证，验证方法与擦拭法类似，在实验室模拟测试，可以参考PDA TR29指南中6.5.3节内容制定策略。
理由：
取样回收率研究通常需要证明采用适当的分析方法和取样程序，可充分测量或量化设备表面的残留物。回收率研究为残留物测量的取样以及分析方法建立提供了科学依据，擦拭取样回收率与冲洗取样回收率均需要进行验证。
参考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点
Q 3：中药提取生产线清洁验证有必要做化学残留吗？如何执行？
解答：
共线生产存在交叉污染的风险，需要做化学残留。建议采用非专属性的方式制定限度，如TOC，电导率等方式。
理由：
因中药制剂多为复方，活性成分很多而且复杂，检测方法很难完全准确，因此可采用TOC等方式进行判断。cGMP附录确认与验证部分，第49条规定：如无法采用清洁验证的方式评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。因此如果无法评价清洁效果，则应采用专用设备生产。
参考：
CFDA GMP2010 附录 确认与验证部分。
Q 4:非最终灭菌制剂车间无干热程序，通过碱洗来保证内毒素水平，那清洗程序的验证中是否需要做内毒素挑战试验？
解答：
可以取最终清洗水检测内毒素残留，确认清洗效果的方式。如果必须要求做内毒素挑战，可以采用内毒素指示剂在线进行冲洗，确认清洗的效果的方式进行。
理由：
内毒素通常不进行表面取样回收率研究，原因是洁净设备表面的内毒素水平通常较低。
参考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点
Q 5:如何评估清洁验证中取样点的位置呢？管道由粗变窄（即拐角处），不易做棉签擦拭，在管道最末端取样检测冲洗水可以吗？
解答：
清洁验证中取样点位置应为难以清洁点，需要综合考虑清洗方式、流速、表面材质和粗糙度等因素，对于不能擦拭取样位置，可以采用淋先法取样。
理由：
清洁验证中取样点位置需要进行科学的评估来选定，对于不易擦拭设备，可以采用淋洗法取样，两种取样方法均要进行回收率实验。
参考：
APIC Guide on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Plants(2016年9月)
APIC 原料药工厂中清洁验证指南
Q 6:在设备清洗验证分析过程中，检测残留的最好方法是什么？有药检所老师推荐使用TOC法检测总有碳（我们目前的方法是高效液相法），如使用TOC法检测，残留限度如何确定？
解答：
清洁验证分析方法分为专属性与非专属性两大类，需要根据清洗特点及取样方式差异来确定分析方法。TOC法属于非专属性分析方法的一类，TOC法限度确定需要先按常规的方式计算出MACO（最大携带量），再将其按取样方式转化为TOC的限度标准。
理由：
无论是专属性还是非专属性方法，监管部门都是可以接受的。必须注意不要误用分析方法。
参考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点
Q 7:什么样的残留适合用TOC的方法做，什么样的不适合？
解答：
TOC属于非专属性方法，适用范围广，成本低。
理由：
如果已经在清洁工艺中活性成分会发生降解，那么使用专属性方法检测活性成分时，可能就不会检测到活性成分。在这种情况下，验证方案中就应该考虑使用一个专属性方法测定降解物或采用一个非专属性方法（例如TOC）测量残留；如果限度是按照活性成分的降解物建立的，也可以考虑采用一个专属性分析方法测定降解物。
参考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

Q 8:对流化床滤袋如何进行清洁验证？要是做清洁确认评估出具有代表性的产品，还需所有产品都做一遍清洁验证吗？
解答：
流化床滤袋因其特殊的结构通常不易清洗，特别是对于有颜色的产品，一般建议按产品选择专用滤袋，专用部件不需要考虑残留验证，仅需要考虑降解产物与微生物污染。
理由：
NA
参考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

Q 9:清洁验证做擦拭回收率，某种材质的面积占总接触面积的比例非常小，可以不做这个材质的回收率或者不擦拭取样吗？
解答：
对于占设备总表面面积比例很小的被取样表面，可以不进行正式的回收率研究。在这种情况下，未进行回收率研究的表面的回收率值应为其他材质回收率的最低值。
理由：
设备某些部位或部件（如密封垫等），与产品接触面积较小，指南中建议可以使用其他等同的材质回收率代替，或者是其他所有材质中的最小值代替。
参考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点
Q 10:CIP测试指的是针对层析系统所建立的在位清洗方法的验证吗？是否属于清洁验证？
解答：
CIP测试是属于设备性能确认范围，不属于清洁验证范围，清洁验证是针对产品的清洁工艺，针对的对象不一样。
理由：
NA
参考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点
Q 11:关于口服固体制剂车间设备清洁后到下次使用的效期验证，设备该怎么选择呢？之前只选择了混合料斗去做的，但是南非GMP检查提出不合理。是否需要每个工序选一台做或者进行风险评估选择有代表性设备做？（公司已经通过FDA、欧盟、WHＯ、澳洲、中国GMP认证，本次为南非GMP认证）
解答：
欧盟及FDA指南有规定，要求对DHT(dirty holding time)与CHT(clean holding time)进行验证；DHT验证范围应该对所有存在dirty holding的设备进行验证，仅对混合料斗验证是不够充分的，一般的口服固体制剂，最难清洗且生产周期最长的工序是制粒工序，至少应该包括制粒工序。
理由：
NA
参考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ：第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点
Q 12:在临床前的中试三批阶段，器具、层析设备和超滤设备需要清洁验证吗？使用前做的清洁确认是否可以？
解答：
临床前的研究处于研发阶段，是否做清洁确认需要由后续生产的产品确定；考虑到研发产品质量的问题，建议每批做清洁确认。
理由：
N/A
参考：
N/A
Q 13:GMP第一百二十三条规定，清洁方法应当经过验证。这里的清洁方法指的是和药物直接接触的设备设施的清洁方法还是所有的清洁方法，如洁净区的墙、顶、地、地漏、运线、传递仓、层流罩、灯具，洁具等等；清洁后检测的项目除了可见残留物和放置时间的微生物限度检测外还要检测什么项目呢？
解答：
清洁方法验证范围，狭义的范围是工艺生产设备。广义的范围更广，包括生产环境相关的设备及系统；检测项目按洁净等级要求及下一产品的指标要求来定，可能涵盖活性成分、微生物、内毒素等项目。
理由：
N/A
参考：
N/A

Q 14:阶段性生产的清洁验证怎么做？ 
解答：
连续生产多批次或多天后进行大清洁，主要考虑微生物的滋生及累积，无菌制剂需要考虑内毒素；选取阶段性生产后，大清洁后取样检测，连续验证3批。
理由：
N/A
参考：
N/A

Q 15:清洁验证时药品中的非有效成分是否需要作为残留物进行分析残留限度呢?
解答：
清洁验证主要考察清洁程序对于药品中各组分清洁的效果，辅料的活性及风险较小，不需要对辅料制定残留限度。
理由：
N/A
参考：
N/A

Q 16:设备入场的清洁方法需要SOP和验证吗？例如混合机入厂以后是否都需要验证？比如除去设备原厂所携带的抗氧化剂，运输过程中携带的污染物，以及在安装过程中带入的油污，润滑剂等?
解答：
设备入场安装后首次清洁属于GEP范围，一般不需要清洁验证，清洁后目测检查即可，如果要求更高，可以做一批空白批生产作为清洗更安全。
理由：
N/A
参考：
N/A
Q 17:水针车间设备生产结束后至清洁前允许的最长时间间隔时限一般是多长？
解答：
根据自己公司的产品性质而确定，放置时间越长越难清洗，降解的杂质会越多，最好的方法是生产完毕及时清洗，水针车间清洁程序一般是在位清洗，可以规定在生产结束后，做一个小清再做DHT验证。
理由：
N/A
参考：
N/A

Q 18:固体制剂一天连续生产多批产品，中间小清场不做清洁验证，生产完后大清场进行清洁验证，小清场之间需要风险评估还是需要其他工作？
解答：
小清场只是同产品批间清洁，属于内部管理要求，一般需要将上一批次的相关的物料、记录、粉尘进行清理即可。
理由：
N/A
参考：
N/A


清洁限度

Q 1：清洁验证中，PDE值中的F1到F5的值怎么确定？
解答：
PDE=NOEL×体重调节/(F1×F2×F3×F4×F5)，F1到F5为一系列的系数，可参考指南进行制定。
理由：
ICH Q3C (R6)中对于F1到F5有比较详细的介绍，可进行查阅。
参考：
ICH Q3C (R6)
Q 2：清洁验证中涉及到清洁剂的话，清洁剂残留限度怎么计算？
解答：
清洁验证中选用清洁剂应尽可能采用成分比较单一，成分明确的，尽量避开指南中规定的一类、二类溶剂，选用挥发性好的三类溶剂，残留计算应按ICH Q3C规定进行计算。
理由：
ICH Q3C (R6)中对于F1到F5有比较详细的介绍，可进行查阅。
参考：
ICH Q3C (R6)
 
Q 3：清洁验证需要按品种做，还是按设备做，如果按产品，如何制定限度？
解答：
清洁验证按产品与按设备实施两种方式都可以选用，两种方式总的工作量相差不大。按设备实施时接受限度会放宽很多，审计时容易被置疑挑战，建议选择按产品实施验证更加严谨。
理由：
清洁验证限度计算公式中，生产线公用设备面积是在分母中，因此按产品实施时面积为整条生产线公用设备之和，而按设备实施时面积为单台设备面积，结果会有很大差异，按从严的原则：按产品实施更严谨。
参考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点
Q 4: 专用设备验证残留限度计算一般用什么方法，也跟共用设备一样用毒理学，10PPM?放宽到什么程度是否有建议值，比如说可以用0.1%杂质法,500PPM？因为没有指南明确放宽到什么程度，如果产品是容易分解的，产品会对这个杂质做监控控制，是不是可以不用检测残留？有文章说要考虑分解和周期性清洗残留，周期性清洗的残留限度和标准应该如何设定？
解答：
专用设备仅用于生产一种产品，药物所含活性成分API相同，对产品间交叉污染影响显著减少，但是必须要考虑清洁剂残留、降解物、微生物负载、内毒素。
理由：
N/A
参考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点
Q 5:清洁验证残留怎么做罐的含量残留，怎样确定限度和方法？
解答：
清洁验证残留限度参考指南中的公式进行计算，限度计算不需要考虑设备的形状或形式，取样方法需要考虑设备的特征，罐的取样一般采用淋洗法取样。
理由：
N/A
参考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

Q 6:清洁验证状态维持需要检测化学残留吗？
解答：
清洁验证结束后即进入清洁验证状态维持阶段，对于日常监测的项目，可以经过具体情况评估后制定。
理由：
N/A
参考：
N/A
Q 7:清洁验证时已选定目标验证品种，进行其余产品清洁确认时限度按照目标产品，还是制定其余品种限度，在线清洁时，最后淋洗水量如何确定？验证时可接受标准如按法规标准制定，验证结果超过警戒限，验证结果如何判定？
解答：
其余产品清洁确认时限度应按后续产品重新计算，在线清洁最后淋洗水量应参考研发数据进行计算。验证结果如果超过警戒线，需要进行原因调查分析，确认不是清洁方法造成时，验证仍然可以通过。
理由：
N/A
参考：
中国GMP 附录 确认与验证

Q 8:外用制剂的共线清洁验证（含有难清洁的凡士林）是否可以不用常规的日疗量及千分之一计算？
解答：
凡士林一般作为医用辅料或基质外用使用，经皮吸收，一般日治疗量没有太多限制，按常规算法接受限度偏严格，清洗和检测成本偏高。可以考虑专线生产，只检微生物。
理由：
N/A
参考：
N/A

Q 9:用淋洗法做葡萄糖注射液清洁效果验证时，其残留物限度按那种方法确定合适？ 用检测样品含量方法检测不出来。
解答：
可以参考PDA TR29指南来进行相应的改变，有多种方式可进行参考：1、调整后续产品的相关参数以提高残留限度；2、淋洗取样过程中减少淋洗量；3、通过技术处理，对淋洗样品进行浓缩处理。
理由：
限度计算可直接参考指南进行
参考：
PDA TR29清洁验证考虑要点

Q 10:共用产品线生产，只有部分工器具共用，比如灌装有两套模具，罐子不共用，一些其他器具共用，在限度计算时，及取样时，需要分开考虑不共用的罐子部分吗？如果分开考虑，罐子的擦拭限度如何计算？
解答：
建议分开考虑，专用的设备可以不考虑化学残留的交叉污染，仅需要考虑降解物和微生物水平；罐体类密封设备一般采用淋洗法取样

理由：
N/A
参考：
N/A

Q 11:冻干产品计算批量还包括水吗？
解答：
主要是看下一产品的形式，下一产品是冻干，应该算上水

理由：
N/A
参考：
N/A



清洁效期

Q 1：设备的清洁有效期是怎么定的（日清洁，周清洁，特别清洁）有效期多久都需清洁有效期验证吗？可以日清洁有效期24H，周清洁7D，特别清洁7D 这样直接定下吗？
解答：
清洁有效期需要由验证来确定，主要考察微生物指标，可以选取有代表性的设备进行考察并验证，采取每天连续取样检测的方式，最终确定最终的清洁有效期。
理由：
清洁有效期即清洁保持时间，为设备清洁结束至下一次使用的时间，可能用于产品制备或者进行在线灭菌。需要重点关注的是外部污染的可能性和微生物繁殖的可能性，清洁保持时间可以作为基本清洁验证方案的第二部分，或者作为一个单独的方案（与基本清洁验证方案分开），清洁验证和清洁保持时间研究具有一定的关联性，因为清洁结束时生物负载数据也可作为清洁保持研究的“原始”生物负载数据。
参考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29号技术报告（2012修订）清洁验证考虑要点

致同仁
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