FDA警告信：“旧”水系统，与其修补，不如彻底更换？

2018年，美国FDA给其本土一家药企开出了一封警告信。在该警告信中，FDA调查员发现，该公司水系统从根本上是有缺陷的，因为它不能产生适用于制药生产的水。FDA表示虽然成品检验是符合微生物学质量标准的，但对有限样品进行QC检验，不足以证明产品合格。由于微生物污染分布不均且难以在检验过程中检测到，因此必须采用严格的上游控制，来确保批次的质量。

这是由于“旧”的水系统问题，导致FDA给出缺陷项。我们一起看看这封警告信：

“旧”的水系统指的是什么？

对此，怎么采取补救措施？

对于水系统中的死角，如何消除风险？

与其修修补补旧”的水系统，是不是还不如彻底更换？

· 警告信
The U.S. Food and Drug Administration (FDA) inspected your drug manufacturing facility, Beauty Manufacturing Solutions Corp. at 1250 Freeport Parkway, Coppell, Texas (FEI 1610490), from June 19 to 30, 2017.
2017年6月19日至30日，美国FDA检查了你的药品生产设施，位于美国得克萨斯州。
This warning letter summarizes significant violations of current good manufacturing practice (CGMP) regulations for finished pharmaceuticals. See 21 CFR, parts 210 and 211.
该警告信总结了严重违反制剂CGMP规定的情况。请参阅21CFR第210和211部分。

Your firm failed to thoroughly investigate any unexplained discrepancy or failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications, whether or not the batch has already been distributed (21 CFR 211.192).

无论批次是否已经分发，你们的公司都无法彻底调查批次或其任何组分无法解释的偏移或故障（21 CFR 211.192）。

Your firm failed to investigate test results showing that your water exceeds the allowable limit for microorganisms. Your tests on samples from your water system indicated that microorganism levels were too numerous to count (TNTC) on 25 out of 96 days. You use this water as a major component in manufacturing over-the-counter (OTC) drug products. Your failure to investigate violated your written procedures which require an investigation when results are above (b)(4) colony-forming units/milliliter (cfu/mL).

你们的公司未能调查检验结果，该结果表明你们的水超过了微生物的允许限度。你们对水系统样品进行的检验表明，在96天中的25天中，微生物水平太高而无法计数（TNTC）。你们将这种水用作生产非处方（OTC）药品的主要成分。你们未进行调查，这违反了你们的书面程序，该程序要求当结果超过XX cfu / mL时，你们需要进行调查。

This system is fundamentally flawed as it is not capable of producing water that is suitable for use in pharmaceutical manufacture. In your response, you state that bulk product tests met drug product microbiological specifications. Your response is inadequate because quality control testing of a limited sample is insufficient to establish that a product is acceptable. Because microbiological contamination is not uniformly distributed and difficult to detect during testing, it is essential that stringent upstream controls be employed to assure the quality of a batch.

该系统从根本上是有缺陷的，因为它不能产生适用于制药生产的水。在答复中，你们声明半成品检验是符合药品微生物学质量标准的。你们的回应不充分，因为对有限样品进行QC检验，不足以证明产品合格。由于微生物污染分布不均且难以在检验过程中检测到，因此必须采用严格的上游控制，来确保批次的质量。

We note that you plan to eliminate dead legs in your water system. However, you did not commit to comprehensively redesign your system and create a new program for ongoing control, maintenance, and monitoring that ensures your firm consistently produces purified water that meets USP monograph specifications and appropriate microbial limits.

我们注意到你们计划消除水系统中的死角。但是，你们并没有致力于全面重新设计系统，并创建用于持续控制、维护和监测的新程序，以确保你们的公司始终如一地生产出：符合USP专论质量标准和适当微生物限度的纯化水。

Your response is also inadequate because it did not address your failure to investigate the frequent, excessive levels of microorganisms in your water system. You did not explain how you will ensure adequate and effective investigation of out-of-limit test results moving forward.

你们的回答也不够充分，因为它没有解决你们未能调查水系统中微生物水平频繁过高的问题。就如何确保对超出范围的检验结果进行充分有效的调查，你们没有说明。

In response to this letter, provide the following:

回复本信时，请提供：

•A comprehensive evaluation of the water system design along with thorough corrective and preventive actions to be taken to install a suitable system.

•对水系统设计进行全面评估，并采取彻底的纠正和预防措施，以安装合适的系统。

•An effective program for ongoing control, maintenance, and monitoring that ensures the system consistently produces water that meets the purified water USP monograph specifications and appropriate microbial limits. Regarding the latter, it is important to note that total count limits that are significantly tighter than (b)(4) cfu/mL are appropriate for most topical products.

•用于持续控制，维护和监测的有效程序：可确保系统始终如一地生产出满足USP专论质量标准的纯化水和适当微生物限度的水。关于后者，重要的是要注意，对于大多数外用产品，总计数限度比XX cfu / mL严格得多。

•A detailed risk assessment of the potential effects of the observed water system failures on the quality of each of your drug product lots within expiry, and notification to your customers of these significant deviations. This assessment should prioritize review of all lots made on a day that a water system sample was found to have TNTC levels. The assessment should not be restricted to products made with water solely from the sampling point that yielded excessive contamination, but also extend to other potentially- affected lots made with water from the system when it yielded this excessive contamination. Also, include other corrective actions and preventive actions (CAPA), including recall, if appropriate.

•就观察到的水系统故障，对有效期内每个药品批次质量的潜在影响，进行详细的风险评估，并将这些重大偏差通知你们的客户。对于在水样出现TNTC水平当天生产的所有批次，该评估应优先检查。评估不应仅限于污染取样点生产的产品，还应扩展到系统中产生过高污染时其它可能受影响的批次。另外，请酌情包括其它纠正和预防措施（CAPA），包括召回措施。

•A thorough assessment of your overall systems for investigating deviations, atypical events, out-of- specification (OOS) results, and failures. Your CAPA should include but not be limited to assuring that you promptly review various sources of variation in your operations that may cause errors, deviations or failures, and enhanced oversight and final approval of investigations by the quality unit.”

•全面评估整个系统，以调查偏差、非典型事件、超标（OOS）结果和故障。你们的CAPA应该包括但不限于：对于操作中可能导致错误、偏差或故障的的各种变化来源，确保你们进行及时的检查，以及质量部门对调查需要有最终监督和最终批准。

· “旧”的水系统
在上述警告信中，该公司使用了一种旧的水系统，来生产用于OTC药物的水
对于在当前生产工艺中使用的有问题的旧水系统，可能是通过几种情况产生的。旧系统通常与设施购置相关联，但也可能出现在老化的厂房中。

有时，也可能是从倒闭的制药公司那里购买生产设施，而这些设施违反了法规和/或有产品召回问题，并引起业务的中断。在这些情况下，这些工厂可能会受到过多监管负担，因此原所有者选择了关闭设施，而不是采取补救措施。如果存在这种情况，分析导致设施关闭的合规性问题，可以帮助进行补救。

旧系统也可以与重新利用的厂房相关联，这些厂房的公用系统从未得到过验证；或者使用过时的方法进行验证；或者不是为GMP操作而设计；或者已经被废弃，长时间闲置的公用系统设备需要重新激活。

无论这些旧系统的来源是什么，该公用系统都是过时的，很可能不符合GMP要求。

· 缺陷的补救
在上述警告信中，FDA要求对水系统设计进行全面评估，并采取彻底的CAPA。
这些旧系统的问题，通常是相对于当前期望的。而对于每个缺陷的补救，都有其自身的挑战。系统年龄通常是一个主要考虑的因素，往往需要补救的缺陷不止一种。对于大多数补救措施，遵循以下常见模式：

在可能的情况下，通过新的或经修改的程序来解决现有系统的缺陷，包括在缺乏原始研究或原始研究存在缺陷的情况下，进行大量的初始微生物相关的补救和验证。

如果当前的系统设计无法达到GMP要求，根据需要修改系统并确认变更。如果有重大变更，应执行再验证。

在计划修复旧系统时，应进行差距评估并评估风险。可以用风险评估，来首先确定最高风险的缺陷问题。此外，风险评估会要求降低风险的水平，这将决定：采用程序控制，或者工程控制是否足够。

· 死角问题
在上述警告信中，FDA提到水系统存在死角，系统设计存在问题，从而导致其不合格或无法始终如一地生产出优质产品。
死角和非循环水分配系统可能给维持控制带来挑战。

应该注意的是，并非所有死角都具有相同的风险。例如，持续受热系统上的死角，比处于室温、甚至是间歇性室温的系统，相同死角下风险要低得多。在评估旧系统的死角风险时，需要考虑系统的性质。

基于某些系统的性能，可能可以通过大量使用或频繁冲洗所有分支，以产生周期性剧烈流动而降低风险，前提是假定死角和分支可以打开，而不仅仅是排除积水区。这些改善性活动需要彻底、不懈的努力，且在许多情况下可能无法长期保持现实或有效，因此维护成本很高。在这种情况下，这些改善性活动往往没有被认真执行。因此，如果程序上可以成功降低风险，这更有可能通过自动化之类的工程控制来实现，而不是仅仅通过手工程序来实现。

通常，已生长的生物膜，尤其是在不经常进行消毒或水流停滞的地方，是如此的顽固——以至于对于非循环设计，几乎不可能进行修复。如果由于缺乏不懈的的维护而反复出现问题，或者存在不能处理的生物膜，那么重新设计/翻新系统以去除死角和/或创建环状分配系统，可能更具成本效益。

Ref:
[1] FDA WARNING LETTER. Beauty Manufacturing Solutions Corp. MARCS-CMS 535116. JANUARY 12, 2018.
[2] ISPE Good Practice Guide: Critical Utilities GMP Compliance – How to Be Compliant and Ready to Prove It. ISPE, 2020. 

       文章来源：PharmLink

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