关于药品上市许可持有人制度的若干思考

中国食品药品网讯 药品上市许可持有人（MAH）制度是国际药品管理的通行制度。

2015年8月9日，国务院发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》确定：“开展药品上市许可持有人制度试点。允许药品研发机构和科研人员申请注册新药，在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。试点工作在依照法定程序取得授权后开展。”

2015年11月4日，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议通过的《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》明确：“授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点，允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，对药品质量承担相应责任。”

新《药品管理法》第六条规定：“国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度。药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。”

时至今日，我国启动MAH制度试点工作已近五年。新《药品管理法》将MAH制度确定为药品管理的基本制度。在全面落实《药品管理法》过程中，有必要就其进行必要的分析。

一、科研人员能否成为药品上市许可持有人？

《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》确定，允许药品研发机构和科研人员申请注册新药。《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》明确，允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号。新《药品管理法》第三十条规定：“药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。”

从MAH制度试点开始，对科研人员是否可以成为药品上市许可持有人就存在不同的认识。赞成者认为，允许科研人员成为药品上市许可持有人有利于激发科研人员从事药品研发创新的积极性和创造性。反对者认为，药品研制与生产密不可分，研发人员仅在实验室从事研发，而没有中试放大和产业化验证，其产品质量难以得到有效保障。此外，科研人员缺乏足够的资金，难以为药品质量风险承担责任。也有的主张，应当将药品注册申请人与药品上市许可持有人分开，可以让科研人员成为药品注册申请人，但不能成为药品上市许可持有人。科研人员可以在注册过程中转让其相关权利。

新《药品管理法》是否禁止科研人员成为药品上市许可持有人呢？笔者认为，答案是否定的。如果立法者持“禁止”态度，新《药品管理法》就不会在“取得药品注册证书的企业或者药品研制机构”后增加一个“等”字。

从立法技术上看，在市场经济体制下，法律确定准入制度，一般不应确定主体类型，而是规定准入条件。市场经济是法治经济、平等经济、开放经济、竞争经济。谁具备法定条件，谁可以参与竞争，这体现了市场经济的民主性、平等性和开放性。

从市场主体类型看，药品研制生产经营活动主体属于商事主体，这是一种特殊主体，与一般民事主体不同。只有取得商事登记证书的市场主体即商事主体，才能从事商事活动。药品研制生产经营活动属于重要的商事活动。科研人员属于一般民事主体，可以从事一般的民事活动，但其不具备商事主体的基本条件，因此难以成为药品上市许可持有人。

从企业注册上看，随着我国“放管服”改革的日趋深入，特别是企业注册资本从实缴制改为认缴制后，企业商事注册更加便利。科研人员如果希望成为药品上市许可持有人，其完全可以成立个人独资企业或者合伙企业。药品研发是一项复杂的技术创造活动，需要进行药物非临床研究、药物临床试验等，申请人如果不采取商事组织形式，其各项资金往来、税务缴纳等经济活动将面临诸多困难。

这里需要特别说明的是，按照我国《民法总则》规定，民事主体包括自然人、法人和非法人组织。非法人组织包括个人独资企业、合伙企业、不具有法人资格的专业服务机构等。非法人组织是不具有法人资格，但是能够依法以自己的名义从事民事活动的组织。非法人组织的财产不足以清偿债务的，其出资人或者设立人承担无限责任。法律另有规定的，依照其规定。从法律规定看，科研人员如果采取个人独资企业、合伙企业等组织形式，这时其主体资格已发生改变，不再是科研人员而是个人独资企业或者合伙企业。该企业有自己的组织名称，以自己的名称承担法律责任。

二、申请人是否需要具有责任赔偿能力？

新《药品管理法》第二十五条规定：“对申请注册的药品，国务院药品监督管理部门应当组织药学、医学和其他技术人员进行审评，对药品的安全性、有效性和质量可控性以及申请人的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力进行审查；符合条件的，颁发药品注册证书。”第四十条规定：“经国务院药品监督管理部门批准，药品上市许可持有人可以转让药品上市许可。受让方应当具备保障药品安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力，履行药品上市许可持有人义务。”

从责任承担上看，哪类申请人需要具有责任赔偿能力呢？有关责任赔偿能力的要求，是针对企业、药品研制机构，还是科研人员呢？企业包括法人企业和非法人企业，但对企业提出“责任赔偿能力”的要求，确属没有必要。要求药品研发机构具有“责任赔偿能力”，似乎也没有必要。该规定是针对科研人员吗？如前所述，科研人员一般不会成为药品上市许可持有人。药品监管部门在审评药品时，是否有必要审查申请人的“责任赔偿能力”，需要进行深入研究。

从思维惯性上看，人们往往习惯认为企业的责任赔偿能力就高于科研机构，组织的责任赔偿能力就高于自然人。组织规模越大，其责任承担能力就越强。事实上，资本不等于资产，资不抵债的企业不乏其人。企业的责任赔偿能力是个动态概念。申请注册时具有责任赔偿能力，不等于未来就一定具有责任赔偿能力。

申请人是否具有责任赔偿能力，属于民事法律事务范畴。药品监管部门作为行政监管部门，不必为此担忧。未来当事人之间发生民事纠纷，可以通过诉讼等方式予以解决。

三、药品上市许可持有人对药品质量承担全部责任吗？

有学者主张，在MAH制度下，药品上市许可持有人对药品生产经营全链条和药品质量全生命周期承担管理责任，对药品的临床前研究、临床试验、生产制造、经销配送、不良反应监测、药物警戒等承担法律责任。有的主张，药品上市许可持有人对药品全生命周期的质量安全承担责任。

《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》明确，“允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，对药品质量承担相应责任”。

新《药品管理法》第六条规定：药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。”第三十条第二款规定：“药品上市许可持有人应当依照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。其他从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的单位和个人依法承担相应责任。”

药品上市许可持有人究竟对药品质量承担什么责任？是全部责任？还是部分责任？是民事责任？还是管理责任？从立法角度来看，笔者认为，这里需要首先明确责任类型。如果属于民事责任，药品上市许可持有人研制生产的药品给他人造成损失的，需要按照《产品质量法》《侵权责任法》《消费者权益保护法》等规定，承担民事赔偿责任。如果属于管理责任，药品上市许可持有人“依法”对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担“管理”责任。

在MAH制度中，药品研制机构和药品实际生产企业分离时，药品上市许可持有人事实上已扮演《产品质量法》《侵权责任法》《消费者权益保护法》中的“生产者”的角色。

《产品质量法》第四十三条规定：“因产品存在缺陷造成人身、他人财产损害的，受害人可以向产品的生产者要求赔偿，也可以向产品的销售者要求赔偿。属于产品的生产者的责任，产品的销售者赔偿的，产品的销售者有权向产品的生产者追偿。属于产品的销售者的责任，产品的生产者赔偿的，产品的生产者有权向产品的销售者追偿。”

《侵权责任法》第四十三条规定：“因产品存在缺陷造成损害的，被侵权人可以向产品的生产者请求赔偿，也可以向产品的销售者请求赔偿。产品缺陷由生产者造成的，销售者赔偿后，有权向生产者追偿。因销售者的过错使产品存在缺陷的，生产者赔偿后，有权向销售者追偿。”

《消费者权益保护法》第四十条规定：“消费者在购买、使用商品时，其合法权益受到损害的，可以向销售者要求赔偿。销售者赔偿后，属于生产者的责任或者属于向销售者提供商品的其他销售者的责任的，销售者有权向生产者或者其他销售者追偿。消费者或者其他受害人因商品缺陷造成人身、财产损害的，可以向销售者要求赔偿，也可以向生产者要求赔偿。属于生产者责任的，销售者赔偿后，有权向生产者追偿。属于销售者责任的，生产者赔偿后，有权向销售者追偿。”

新《药品管理法》第一百四十四条规定：“药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业或者医疗机构违反本法规定，给用药者造成损害的，依法承担赔偿责任。因药品质量问题受到损害的，受害人可以向药品上市许可持有人、药品生产企业请求赔偿损失，也可以向药品经营企业、医疗机构请求赔偿损失。接到受害人赔偿请求的，应当实行首负责任制，先行赔付；先行赔付后，可以依法追偿。”

事实上，新《药品管理法》在药品上市许可持有人的责任设计上，更加强调药品上市许可持有人对药品质量全生命周期的“管理”责任。那么，管理责任与民事责任之间是什么关系呢？严格说来，两者之间并没有直接关系。药品上市许可持有人没有尽到“管理”义务，只是产品存在缺陷的条件，与被侵权人的损害之间不是民事上的直接因果关系。当然，也有学者认为，药品上市许可持有人没有尽到“管理”义务，是产品责任构成要件之一的“主观过错”。

药品上市许可持有人依法对药品质量承担“管理”责任，意味着并不是药品上市许可持有人承担“全部”责任，而是“相应”责任。其他从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的单位和个人也依法承担相应责任。至于这种责任的划分，则需要法律、合同予以规定或者明确。

MAH制度的创新，在于进一步解放生产力、发展生产力。如果上市许可持有人对药品全生命周期承担“管理”责任，特别是对药品零售或者使用承担“管理”责任，这不仅不符合社会化大生产的需要，而且还会给药品上市许可持有人“打开了手铐，却戴上了脚镣”，窒息了MAH制度的活力。这里必须强调的是，药品上市许可持有人承担产品全生命周期的民事责任，新《药品管理法》未做任何改变。新《药品管理法》做出的是“管理”责任在药品上市许可持有人与受托企业等主体之间的重新配置。民事责任和管理责任是两种不同的责任，不可混淆。

四、药品上市许可人如何才能转让药品上市许可？

新《药品管理法》第四十条规定：“经国务院药品监督管理部门批准，药品上市许可持有人可以转让药品上市许可。受让方应当具备保障药品安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力，履行药品上市许可持有人义务。”

有关药品上市许可是否可以转让，在《药品管理法》修订过程中争议很大。有的认为，允许科研人员成为药品上市许可持有人，并允许科研人员在取得药品批准文号转让上市许可，远比允许科研人员“卖青苗”更能激发科研人员的积极性和创造性。有的认为，药品上市许可具有行政权力的因素，不应当允许其转让。如果允许转让，注册证书就会“满天飞”。事实上，药品上市许可凝聚着药品上市许可持有人的技术创造，这种技术创造具有一定的使用价值，可以作为商品的载体进行转让。新《药品管理法》没有使用“转让许可证书”的表达方法，而是采用了“转让药品上市许可”。新《药品注册管理办法》第七十八条规定，持有人转让药品上市许可，持有人应当以补充申请方式申报，经批准后实施。建议进一步细化有关药品上市许可转让的补充申请事项要求，增强透明性，减少随意性，指导药品上市许可持有人准确申请，指导审评机构加快审评。

五、药品研制机构成为药品上市许可持有人是否需要取得药品生产许可证？

药品科研机构可以依法取得药品注册证书，成为药品上市许可持有人。药品上市许可持有人是否需要取得药品生产许可证呢？这是MAH制度实施中遇到的问题，也是争议较多的问题。药品上市许可持有人是“表见”意义上的生产者（在目前的侵权责任诉讼中承担生产企业的主体责任），如果不取得生产许可证，其能开展正常的商业活动吗？

为解决持有人在委托生产、委托经营以及药品招标主体资质等方面的实际问题，2019年8月19日江苏省市场监管局、江苏省医疗保障局、江苏省药品监督管理局联合发布的《关于药品上市许可持有人药品生产经营有关事项的通知》规定，持有人可直接向市场主体登记注册机关申请在其营业执照经营范围栏增加“委托生产所持有的药品、委托经营所持有的药品”。持有人自行经营所持有药品的，持有人资质证明文件可作为产品销售的资质证明文件，其药品经营活动应当符合药品经营质量管理规范（药品GSP）要求。持有人委托药品经营企业销售所持有药品的，持有人应将委托销售的相关权利、责任等在委托经营书面合同及质量协议中予以明确；持有人应当对受托企业质量管理体系进行审计和评估，签订质量协议，规定双方的权利、义务和责任；合同期间，持有人应当对销售配送过程进行监督和指导，确保合同销售的药品符合要求。江苏省三部门的规定事实上赋予了药品上市许可持有人的药品生产资质和药品经营资质。

为什么必须赋予药品上市许可持有人以生产资质和经营资质呢？这主要是考虑药品研制机构作为药品上市许可持有人，如果没有生产许可资质和经营许可资质，其在招投标或者药品销售中缺乏法定条件。这也是目前我国相关部门制度共同作用的特殊产物。

新《药品管理法》颁布后，MAH制度全面实施。为解决上述实际困难，新《药品注册管理办法》第五十条规定：“申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证。”新《药品生产监督管理办法》第七条规定：“委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，应当具备本办法第六条第一款第一项、第三项、第五项规定的条件，并与符合条件的药品生产企业签订委托协议和质量协议，将相关协议和实际生产场地申请资料合并提交至药品上市许可持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门，按照本办法规定申请办理药品生产许可证。”

笔者认为，面对实际需求，赋予药品上市许可持有人以生产资质和经营资质确有必要。但是，是否需要申请人申请上市前“已取得相应的药品生产许可证”，即提交上市申请前到省级药品监管部门“办理药品生产许可证”，则值得认真研究。

按照“放管服”的要求，可以通过两种途径解决这一问题：一是由国家市场监管总局、国家医保局、国家药监局参照江苏省的做法，直接赋予药品上市许可持有人以生产、经营资质，使这一制度在全国一体化执行。二是在申请人取得药品上市许可时，由省级药品监管部门直接赋予该申请人以药品生产经营资质，而不必要另行申请。

六、境外上市许可持有人与境内上市许可持有人的法定义务有何不同？

新《药品管理法》第三十八条规定：“药品上市许可持有人为境外企业的，应当由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任。”第一百三十六条规定：“药品上市许可持有人为境外企业的，其指定的在中国境内的企业法人未依照本法规定履行相关义务的，适用本法有关药品上市许可持有人法律责任的规定。”

新《药品管理法》在设定境外上市许可持有人义务时，总体坚持境内外一致的原则，但考虑到境外上市许可持有人生产在境外，销售在境内。为便于对其监管，新《药品管理法》规定“由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任”。

新《药品生产监督管理办法》第四十七条规定：“药品上市许可持有人为境外企业的，应当指定一家在中国境内的企业法人，履行《药品管理法》与本办法规定的药品上市许可持有人的义务，并负责协调配合境外检查工作。”

国内的药品研发机构成为药品上市许可持有人，新《药品生产监督管理办法》规定应当取得生产许可证。国外的药品研发机构能否成为我国的药品上市许可持有人，法律没有明确规定。从一般法理来看，应当依法成为我国的药品上市许可持有人，但其不需要取得药品生产许可证。

境外上市许可持有人指定的中国境内的企业法人，作为境外上市许可持有人在我国药品销售的受托人，可以依法取得我国药品经营许可证。

对于境外药品上市许可持有人的处罚，新《药品管理法》第一百一十六条规定：“生产、销售假药的，没收违法生产、销售的药品和违法所得，责令停产停业整顿，吊销药品批准证明文件，并处违法生产、销售的药品货值金额十五倍以上三十倍以下的罚款；货值金额不足十万元的，按十万元计算；情节严重的，吊销药品生产许可证、药品经营许可证或者医疗机构制剂许可证，十年内不受理其相应申请；药品上市许可持有人为境外企业的，十年内禁止其药品进口。”“药品上市许可持有人为境外企业的，十年内禁止其药品进口”，这是新《药品管理法》唯一一条对境外上市许可持有人处罚的特别规定。

七、药品跨区域生产时如何进行监管？

药品上市许可持有人跨区域委托生产，究竟由哪个监管机构负责监管，存在属人监管和属地监管的不同认识。有的主张属人为主，有的主张属地为主，有的主张协同监管。

《<药品上市许可持有人制度试点方案>政策解读》就“受托生产企业跨试点省（市）行政区域的，持有人所在地省级药品监督管理部门如何开展监管工作”，解答为：“持有人所在地省级药品监督管理部门负责对持有人及批准上市药品的监督管理，监督持有人保证产品质量、委托生产管理、上市销售与服务、不良反应监测、产品召回、上市后再评价等义务履行情况进行监督管理。受托生产企业跨试点省市行政区域的，持有人所在地省级药品监督管理部门联合受托生产企业所在地省级药品监督管理部门进行延伸监管，监督上市许可持有人履责到位、责任落实，督促受托生产企业严格管理、规范生产。受托生产企业所在地省级监管部门负责相关企业的日常监管工作，督促相关企业持续合规。持有人所在地省级药品监督管理部门和受托生产企业所在地省级药品监督管理部门通过加强衔接配合，通力协作，确保监管任务落实到位。”

新《药品生产监督管理办法》第五十条规定：“药品上市许可持有人和受托生产企业不在同一省、自治区、直辖市的，由药品上市许可持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责对药品上市许可持有人的监督管理，受托生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责对受托生产企业的监督管理。省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当加强监督检查信息互相通报，及时将监督检查信息更新到药品安全信用档案中，可以根据通报情况和药品安全信用档案中监管信息更新情况开展调查，对药品上市许可持有人或者受托生产企业依法作出行政处理，必要时可以开展联合检查。”

新《药品管理法》体现了药品研制与生产协同监管的原则。目前，在MAH制度实施中落实协同监管原则，应当坚持以属地监管为主，以属人监管为辅。

       文章来源：制药联盟者

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