FDA 发布关于含纳米材料药品的指南

纳米医学在过去五年中取得了长足进步（根据OECD纳米技术研发强度衡量标准）。纳米医学是一个广义术语，定义为使用纳米级材料，包括生物相容性纳米颗粒和纳米机器人，用于疾病诊断、药物递送、生理传感或用于其它目的，而具有最大潜力的纳米医学创新是治疗癌症。这些进步所需的监管监督水平推动 FDA 发布了行业文件指南：含有纳米材料的药品，包括生物制品。
对于 FDA 而言，“纳米药物”是指一种特定药物产品，它包含至少一种尺寸范围在大约 1 纳米 (nm) 到 100 nm 之间的成分。该定义扩展到一种功能，因为纳米成分需要与更大规模的对应物相比，能够发挥不同的化学或物理特性或生物效应。该指南阐述了纳米医学发展当前面临的挑战以及该领域未来可能的发展方向。

至于纳米材料的用途，指导文件的重点是尺寸相关的特性或现象会导致以下一项或多项效应：
提高生物利用度
减少剂量
增加效力
毒性降低
更好的检测（例如病原体）

这些功能取决于改变的化学、生物或磁性特性、改变的电学或光学活性、增加的结构完整性或其它独特特性。需要特定指导的原因是所得药品的属性不同于传统生产的产品。

该指南中有一个明显的主题，即 FDA 将其对药物功效和安全性问题的最大关注放在生物技术上，这些生物技术推动了对旨在生产具有特定特性的成分的尺寸进行有意和有目的的操纵或控制。这种关注较少关注纳米级的“天然”成分，更多关注的是新材料特性的开发（无论是嵌入或附着在其它材料上）以及这些特性对安全性、有效性、性能、质量或更广泛的、药品对公众健康的影响。基于风险的监管策略

FDA 指南中最重要的一点是要求制定监管策略并以风险为基础。为了制定这样的策略，需要考虑以下因素：

产品基质风险
最大的风险是生物利用度，因为纳米技术可能会改变活性物质的生物利用度。这涉及药物是否会达到其预期靶点，或者它是否会被身体阻止或失活（例如通过免疫系统或通过与血液蛋白的相互作用）。FDA 进行适当评估所需的信息将需要包括：

纳米材料的表征（物理化学性质和生物相互作用）。
了解纳米材料的预期用途和应用（物理和化学稳定性以及释放机制）。
每种纳米材料属性如何与产品质量、安全性和功效相关，包括给药途径。纳米药物的一个重要安全考虑因素是免疫原性（由异物引发的免疫反应）。
纳米材料如何分解并从体内清除（溶解特性、积累风险和生物降解过程）。这需要首先通过动物研究进行评估。

使用的赋形剂必须得到很好的表征，特别是考虑到在纳米水平上对药物吸收的潜在影响。

质量评估
需要对纳米成分进行定义，包括它们的大小、电荷、形态、组成和络合。
关键质量属性 (CQA) 需要定义，尤其是那些基于药物功能和对产品性能的潜在影响的属性，涵盖质量、安全性和有效性。例子包括化学成分、粒径分布（加上形状和尺寸，以及结构和表面属性）、物理和化学稳定性以及杂质的存在。
需要开发和评估检测方法。除了化学和物理方法（例如评估粒径范围和结构）外，纳米药物还需要检测无菌性和热源水平（包括细菌内毒素）。生产控制应减少微生物污染物进入工艺过程的可能性。分析方法应该是合适的、合格的，并且评估的样品需要代表工艺阶段。还需要注意样品制备，尤其是可能导致粒径特征不正确的方法的任何部分。

临床研究
生产商必须确保收集到足够的数据，以涵盖从早期开发批次到后期临床试验材料以及可以制造商业化材料的步骤（待批准）。

生产控制策略
这包括了解生产稳定性和变化（包括培养基、搅拌/旋转速度、pH 值、表面活性剂类型和浓度）的潜在影响；通过过程控制评估生产稳定性；通过 CQA 的审查和趋势，证实控制策略的稳健性。还需要采取措施，防止其它过程的交叉污染。

放行检测
除了验证 CQA 之外，放行测试的一个重要方面是通过证明生物等效性。这涉及证明商业药物与临床阶段批准的药物的生化相似性，例如活性成分和颗粒尺寸的等效性。关键数据评估将与药物方形曲线一起进行，这是时间因素和数量因素之一。放行测试需要得到适当的稳定性程序的支持。

环境影响
鉴于纳米材料有可能污染土壤或迁移到地表和地下水中，公司将需要对环境影响进行评估。与固体废物和废水排放物中的颗粒有关的控制尤为重要。
表观遗传修饰是另一个风险领域，尽管 FDA 指南中并未对此给予关注；尽管如此，纳米药物暴露和表观遗传影响也是一个需要从药物安全角度考虑的领域。

演进
与其它在范围和对风险的理解方面更为严格的指导文件不同，该指导文件承认，行业和监管机构的理解都处于学习曲线的早期阶段，关于纳米药物所表现出的物理和化学特性以及生物效应的维度的潜在作用和重要性，还有很多需要了解的。出于这些原因，FDA 建议公司在产品开发过程的早期提醒该机构。这将使公司和 FDA 能够通过药物的监管状态、安全性、有效性或公共卫生影响开展工作。鉴于纳米药物的新颖性，FDA 将热衷于确保开发并获得工艺以及临床相关知识。

纳米医学有望带来一场健康革命，但其有效性和安全性需要通过渐进式演进来考虑。

原文：T.Sandle, FDA Releases Guidance On Drug Products Containing Nanomaterials. Bioprocess Online, 2022.

       文章来源：生物工艺与技术

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