第一份技术文件：研发向生产技术转移

2020.04.08讨论整理

讨论“API研发向生产转移的关键要素”

仿制药也需要研发向生产转移， 老产品向新车间也需要技术转移

2020.04.09讨论整理

研发向生产转移技术文件（制剂篇）

大家可能对这一部分比较陌生，但又是项目实施的关键，决定了用户需求、概念设计、工程设计的最原始要求，所以是项目实施关键中的关键。

分享讨论的主要是流程管理，技术问题大家可以在后期SPF研讨中提出来专题讨论。

主持：焦红江

整理：陈凯

一、技术转移包内容（原料药）

包括但不限于以下方面和内容：

产品概述

产品的结构、分子量以及活性单位

临床用途

物理特性

研发阶段已经获得的、相关国家的药政注册号

批量

产品批量

产品批投料量范围

最终产品批产出量范围

工艺流程

按生产区域划分的工艺流程图

按生产步骤划分的工艺流程图

按生产步骤划分的工艺设备流程图

原辅材料清单以及计算公式，包括原料、化学试剂、内包装材料等

详细描述各生产步骤过程的原材料配比和基本操作要求

质量检查

中间过程控制质量标准

成品质量标准

原材料质量标准

化学试剂质量标准

内包材质量标准

原材料消耗

原材料消耗定额

研发阶段确定的产品收率范围以及产品活性收率

生产周期

生产周期：列出主要工艺操作步骤、每个工艺操作步骤的生产持续时间以及产品完成过程中整个时间段

产品有效期：

以研发阶段的稳定性实验结果确定产品的重测期

生产日期：该信息在生产质量管理体系中一般表现在产品的ROA或COA 以及产品

包装标签

产品的保存方式

主要工艺设备

总设备清单，包括设备名称、型号规格、材料（材质）、数量等

单体设备：例如反应器容积、数量、工作环境、安装方式、组件的描述、传动件的描述、夹套介质特性、测温装置等等描述。

专用设备：例如冻干机、三合一，详细的设备性能、运行操作、材质要求、安全保护等内容。

生产器具：名称、大小、数量、材质、加工等。

公用系统

压缩空气系统：包括系统组成、压缩空气的使用目的、空压机排气量、压缩空气压力、管路要求、压缩空气的质量标准；

真空系统：系统组成、运行参数要求等；

冷媒系统：冷媒的配比组成，制冷机的参数要求等。

热媒系统：系统的组成，温度工艺描述，温度工艺参数规定等。

工艺用水系统：包括工艺用水的制备情况及监测标准、工艺流程、系统的组成、分配系统（管道、阀门的要求）、工艺用水质量标准、工艺用水的用水点设置等。

至少每个使用环节的公用介质的质量标准、使用量，需要有。

二、技术转移包内容（制剂）

包括但不限于以下方面和内容：

产品的中、英文名称，规格

产品的来源

产品的物理性状

药品的注册信息、批准文号

配液批量定义

规格与批量关系

批投料量计算

按区域划分的生产工艺流程图

按生产步骤划分的工艺流程图

按生产步骤划分的工艺设备流程图

工艺放大的原理

从称量到包装过程后得到成品的简述

物料及其规格

药液的溶质和溶剂

根据投料量计算成品理论产量

配方研究

生产器具的清洗和灭菌准备；

药液配制；（包括配制容器选择原理，药液和容器相容性、稳定性实验结果）

药液无菌过滤（包括灭菌方法选择原理，过滤器选择原理，过滤器与产品相容性、过滤器溶出物）

无菌药液存放；（包括：无菌药液存放容器选择、相容性、稳定性和无菌药液存放时间等）

无菌灌装；（包括解包、内包材描述、内包材选择原理、内包材与产品相容性、内包材密封性实验结果、灌装过程控制）

灯检项目及检查标准

贴签

包装

成品取样

包装（包括打码、装盒、贴条形码、封箱打包等）

原辅材料质量标准

包装材料质量标准

中间过程控制质量标准

成品质量标准

工艺概念设计：

生产区域平面图

工艺设备平面图

注射用水系统；包括系统描述、设备组成、制备流程、管道、阀门材质、用水点情况

纯化水系统；包括系统描述、设备组成、制备流程、管道、阀门材质、用水点情况

净化空调系统；包括系统描述、设备组成、工艺流程、设备及净化风管布置、送回排风口位置、气流及压差、初、中、高效过滤器位置等

压缩空（氮）气系统：包括系统组成、压缩空（氮）气的使用目的、压缩机排气量、压缩空（氮）气压力、管路要求、气体的质量标准

纯蒸汽系统；包括系统描述、设备组成、制备流程、管道、阀门材质、使用点情况

生产设备总清单：

包括设备名称、型号规格、外型尺寸、材料（材质）、数量等

生产准备设备：

包括干、湿热、VHP灭菌柜、自动清洗设备的功能、用途、要求等

配液及无菌过滤设备：如配液罐、药液储存容器体积、有效容积、数量、材质、工作环境、安装方式、使用要求、配备组件、连接公用系统管道及介质的要求

灌装系统：如灌装机及其传输组成，单位产量、适用规格、设计及选材的要求、隔离封闭系统的运用、CIP、SIP的能力以及最终符合标准

灯检设备：需要采用的背景及操作方式、设备的组成、转速范围、运行过程中要求药液的状态

其它设备：如贴标、打码、泡罩、装盒、装箱等，操作方式，自动化程度、追溯码系统等。

各工序产品代号含义、物料平衡及收率；

各工序的原料及包装材料等物料平衡；

成品收率及计算公式。

原材料、物料消耗定额的清单（名称、规格、批量和批材料定额消耗数量的范围）。

各工序生产周期安排；

生产及包装日期的确定；

有效期的确定；

保存方式及温度要求。

制药行业法规文件

制药行业指南文件

制药行业参考书籍等

其他（略）

三、问题探讨

1、 化学原料药，和制剂的研发转生产不一样，差别很大，仿制药和新药差别也很大，主要是技术细节。

2、关键的关键工艺不要来回变。API研发时反应48小时，中试24小时检测合格了，但是中控合格不代表最后得到的产品杂质谱一致，有可能出问题。

3、中试放大注意：

1）投料规模不一样了，投料方法要考虑，

2）原料来源不同，标准改变，检测方法各供应商也不同，

3）搅拌的方式，强度不同，

4）热量传导不一样了，反应时间可能有变化，

5）反应釜的材质不一样了，冷凝器的效率。

6）分层方法不同，

7）反应现象不容易观察，

8）中控反应的取样方法不一样了。

4、研发部门通常会给到60%左右的数据和资料，其余的，就靠猜了 ？

研发部门会帮着选设备，公司有研发向生产转移技术文件的管理规程和模板，按照分工，要求研发部门提供详细的稳定的工艺和数据资料，除了公用系统这一部分，其它都是研发和生产来混搭。

5、一个新原料药转移到工厂，需要对原有设备做验证吗？

如果是新的产品的工艺在原有设备的验证范围内，就不需要，先看工艺参数的范围，设备确认，本身就要按照设计空间来做，满足一定的扩大用途需求。

新原料转移到老工厂，老工厂设备都是以前IQOQPQ过的，评估老设备系统对新产品工艺参数的适用性就好了。

属于API共线生产，工艺参数、运行参数不超出设备已经验证过的能力范围，只做工艺验证、清洁验证。

6、对于研发向生产转移技术文件

工艺概念设计之前，由研发和生产部门提供。

工艺概念设计之后，由生产、设备、工程部门联合提供。

总之这些内容是项目前期设计、后期执行必须的内容，不管谁提供、什么时候提供，都是越早越好。

四、参考文献

1、 SFDA药品GMP指南：质量管理体系（2011）

2、 SFDA新药研发生产技术转移指导原则（征求意见稿）

3、 WHO TRS 961 附录7 药品技术转移指南

4、 ISPE新药技术转移指南

5、 PDA TR65技术转移

       文章来源：制药GMP工作室

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