FDA 列举可因数据完整性而拒审的情况并给出补救建议

美国 FDA 官员在 9 月 10 日非肠道药协会（PDA）举办的会议上解释了他们在做出拒绝批准与公司数据完整性（或数据可靠性）漏洞有关的新药申请决定方面的某些情形，并介绍了解决此类问题的成功策略要素。

FDA 药品审评与研究中心（CDER）合规办公室（OC）生产质量办公室药品质量处高级政策顾问 Brooke Higgins 和处长 Carmelo Rosa 在会上讨论了检查中发现的一些持续数据问题。Higgins 在会上指出，“为了对批准或拒绝一件申请做出明智的判断，FDA 必须确信申请中的数据是药品质量的真实可靠代表。”

Higgins 表示，过去三年来，FDA 检查一直在寻找不良的数据完整性做法例子，包括：

未报告超标（OOS）结果或不合格结果，对于 OOS 发现没有给出理由或解释；
未经论证丢弃或删除结果，并重新运行和重新检测样品，以获得更好的结果；
漏报或虚假陈述数据；
倒填和伪造数据；
没有操作的同时做记录。
Higgins 表示，在检查过程中发现系统数据完整性偏差时，可能暗示制药商为药品申请生成的数据的可靠性存在问题。
当此类数据完整性问题表明对正在审评的新药有潜在影响时，FDA 会把公司纳入其注册诚信政策（AIP）清单中。FDA 于 1991 年 7 月发布合规政策指南（CPG）120.100《造假、不真实声明的材料、贿赂、非法报酬》，概述了其 AIP 政策。该政策是针对 1980 年代后期的仿制药丑闻制定的，在这次丑闻中，仿制药公司被发现伪造数据并贿赂 FDA 雇员。指南指示 FDA 评估数据可靠性以及待审申请中不真实声明的重要性。

Higgins 表示，在以下几种情况下，FDA 可以援引 AIP：

重复检测以取得合格的结果；
没有科学理由就忽略 OOS 结果；
根据单个合格结果，在没有适当理由的情况下推翻失败结果。
FDA 在某些情况下援引了 AIP 政策，而在另外一些情况下则决定推迟采取此行动。例如，2009 年 2 月，由于有证据表明 Ranbaxy 生成的申请中存在伪造数据，因此 FDA 将 Ranbaxy 公司的 Paonta Sahib 场地列入其 AIP 清单。有关 Ranbaxy 的更多内容请登录识林【Ranbaxy 专题】阅览。
FDA 在给 Ranbaxy 的 AIP 信中列出了七条重大问题，如下：

1. 稳定性研究用样品贮存和检验的关键信息缺失。
2006年Paonta Sahib现场检查，常温和加速条件的稳定性研究用样品从稳定性研究箱中取出后，检验之前保存在冰箱里。样品记录日志中，没有冰箱中样品、没有其保存时限、为何如此保存无依据。

2. 2006/08/26，回复警告信时，同时修改之前氟康唑片（Fluconazole Tablets）和 （环丙沙星片Ciprofloxacin Tablets） ANDAs的稳定性数据。稳定性研究检验日期有误，实际检验日期甚至会晚于申请中日期几个月。不按申请中报告的3,6,9,12的时间点检验，集中同一天检验或者一段时间内检验。甚至出现回复警告信时日期正确，ANDA年报中日期继续错误。

3.2007/07/27，FDA OMPQ与Ranbaxy 法律顾问交流 “稳定性研究确认报告（the stability verification report）"。截止2006/02/22，冰箱中239个样品用于美国申请。2006/08/22， 67个，来自申报批，估计在冰箱中保存2天-201天（因为没有记录文件，所以只能估计）。（这种情况）没有体现在申请中的稳定性研究方案中，在现场检查发现之前，也没有报告给FDA。申请中仅描述室温和加速条件，而实际在冰箱中冷藏，属于造假。

4.2007/07/27，“确认报告”中发现的缺陷：129个样品（171份报告），来自冰箱中用于美国申请的239个样品，其余样品的稳定性研究已被中断；重新检验129个样品，合格；129个样品在172份报告中的日期均需修改；13次对留样暂存时间估计不足，尤其是在中期稳定性研究中；122份报告检验结果不正确，包括从原始数据誊抄错误；1份报告中外包装记录不正确。

5. 2007/02/27， 确认审计，包括15份已批准ANDAs；审评中的ANDAs，发现2257处检验日期错误，1385处检验结果错误，修改为质量标准限度以内；已批准ANDAs，发现1676处错误，包括检验日期、包装和检验结果。

6.比申请或年报中日期晚数周或数月。3,6,9月的数据，实际是同一天或相差没几天；包括辛伐他汀片（simvastatin）；对比2007/07/27回复警告信时附的报告【最长116天】，以及2007/11/01，对Ohm辛伐他汀片（ANDA 76-285）向OGD提交的年报，缺少**条件贮存的样品，检验日期和检验结果不一致；审评中NDA的增补，2007/06/18, 2007/09/14，重新提交稳定性数据；2007/06/18，基于18个月的数据，撤回包装形状。发现一个已知杂质超标；2007/09/14，增补包括纠正前后两份数据，说明之前提交的用于已批准包装形式的稳定性数据在稳定性研究时间间隔对于已知杂质错误地报告为结果合格。

7. 2008/03 PAI检查，Paonta Sahib场地的Batamandi (Unit II)车间，批记录，ANDA申请中批记录中日期有当天不在现场员工的签名。操作或确认签字。与2008/09/16警告信相关。撤回将该场地作为生产场地的ANDA申请。

而在去年的另一案例中，FDA 则决定不对诺华公司关于其 Zolgensma 药物的数据完整性违规援引其 AIP，FDA 表示，操纵的数据似乎并未影响动物毒理学或 III 期临床试验的解释。【诺华基因治疗药数据操纵问题悄然平息 2020/04/01】

成功补救的关键
Higgins 表示，如果发现数据完整性问题，企业需要向 FDA 提供解决问题的策略和程序的详细说明。企业还必须进行根本原因分析和影响分析。
企业还应提供一份设备、记录、申请和其它受问题影响的文件清单。还必须确定数据完整性问题在质量体系中的位置，是与程序有关，还是与文件有关或与人员有关。
企业还应执行风险评估，以评估这些失败并查明在没有发现的情况下可能发生违规的漏洞，并确定采取适当的纠正和预防措施（CAPA）。风险评估应衡量数据完整性问题对药品质量和申请质量的影响，并应确定超标药物是否已经发运，如果已经发运，则应确定这些受影响批次对患者的影响。
她建议企业应避免将问题归咎于一名员工或一小组员工。她表示，“解雇对于引发问题不负有责任的人是无济于事的。”她还建议，使用第三方开展补救措施。她表示，“这样一来对于报复的恐惧就会减少，人们可能会更愿意与公正的第三方分享他们的经验。”
Higgins 还建议企业以系统的方式应对 483 表中确定的数据完整性问题。如果企业起草的答复过于狭窄，则 FDA 将发出警告信指示企业采取系统的方法。
Rosa 表示，在某些情况下，纠正这些问题可能需要几年的时间。在一个案例中，企业花费了数年时间进行补救 , 之后 FDA 才在检查中对企业已修复的数据完整性问题感到满意。“有很多重复检测来获得更好的结果或通过的结果的例子，使用超标数据会导致对异常的不适当评估，并且产品质量检测数据和重新分析显示了未报告的不合格结果。”Rosa 表示 , “直到 FDA 确定我们掌握了我们所需要的所有信息之后，才会对企业安排重新检查。”
Rosa 补充指出 , 内审不能用来“隐藏”数据完整性错误，内审的目的是“允许和鼓励企业发现问题并予以纠正。”
作者：识林-椒

       文章来源：识林

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