制药厂GMP认证

“GMP”是英文Good Manufacturing Practice的缩写，中文的意思是“良好作业规范”，或是“优良制造标准”，是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度。它是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。简要的说，GMP要求食品生产企业应具备良好的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保较终产品的质量（包括食品安全卫生）符合法规要求。 

 

药品GMP认证工作程序

1、职责与权限

1.1国家药品监督管理局负责全国药品GMP认证工作。国家药品监督管理局药品认证管理中心（以下简称“局认证中心”）承办药品GMP认证的具体工作。

1.2省、自治区、直辖市药品监督管理局负责本辖区药品生产企业药品GMP认证申报资料的初审及日常监督管理工作。

2、认证申请和资料审查

2.1申请单位须向所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送《药品GMP认证申请书》，并按《药品GMP认证管理办法》的规定同时报送有关资料。省、自治区、直辖市药品监督管理部门应在收到申请资料之日起20个工作日内，对申请材料进行初审，并将初审意见及申请材料报送国家药品监督管理局安全监管司。

2.2认证申请资料经局安全监管司受理、形式审查后，转交局认证中心。

2.3局认证中心接到申请资料后，对申请资料进行技术审查。

2.4局认证中心应在申请资料接到之日起20个工作日内提出审查意见，并书面通知申请单位。

3、制定现场检查方案

3.1对通过资料审查的单位，应制定现场检查方案，并在资料审查通过之日起20个工作日内组织现场检查。检查方案的内容应包括日程安排、检查项目、检查组成员及分工等。在资料审查中发现并需要核实的问题应列入检查范围。

3.2局认证中心负责将现场检查通知书发至被检查单位，并抄送其所在地省级药品监督管理部门、检查组成员所在单位和局安全监管司。

3.3检查组一般不超过3人，检查组成员须是国家药品监督管理局药品GMP检查员。在检查组组成时，检查员应回避本辖区药品GMP认证的检查工作。

4、现场检查

4.1现场检查实行组长负责制。

4.2省级药品监督管理部门可选派一名负责药品生产监督管理的人员作为观察员参加辖区药品GMP认证现场检查。

4.3局认证中心负责组织GMP认证现场检查，并根据被检查单位情况派员参加、监督、协调检查方案的实施，协助组长草拟检查报告。

4.4首次会议内容包括：介绍检查组成员；声明检查注意事项；确认检查范围；落实检查日程；确定检查陪同人员等。检查陪同人员必须是企业负责人或生产、质量管理部门负责人，熟悉药品生产全过程，并能准确解答检查组提出的有关问题。

4.5检查组须严格按照检查方案对检查项目进行调查取证。

4.6综合评定检查组须按照检查评定标准对检查发现的缺陷项目进行评定，作出综合评定结果，拟定现场检查的报告。评定汇总期间，被检查单位应回避。

4.7检查报告须检查组全体人员签字，并附缺陷项目、尚需完善的方面、检查员记录、有异议问题的意见及相关资料等。

4.8未次会议检查组宣读综合评定结果。被检查单位可安排有关人员参加。

4.9被检查单位可就检查发现的缺陷项目及评定结果提出不同意见及作适当的解释、说明。如有争议的问题，必要时须核实。

4.10检查中发现的不合格项目及提出的尚需完善的方面，须经检查组全体成员及被检单位负责人签字后，双方各执一份。

4.11如有不能达成共识的问题，检查组须作好记录，经检查组全体成员及被检单位负责人签字后，双方各执一份。

 

检查报告的审核

 局认证中心须在接到检查组提交的现场检查报告及相关资料之日起20个工作日内，提出审核意见，送国家药品监督管理局安全监管司。

 

药品GMP认证申请资料要求

1 企业的总体情况

1.1企业信息

◆企业名称、注册地址；

◆企业生产地址、邮政编码；

◆联系人、传真、联系电话（包括出现严重药害事件或召回事件的24小时的联系人、联系电话）。

1.2企业的药品生产情况

◆简述企业获得（食品）药品监督管理部门批准的生产活动，包括进口分包装、出口以及获得国外许可的药品信息；

◆营业执照、药品生产许可证，涉及出口的需附上境外机构颁发的相关证明文件的复印件；

◆获得批准文号的所有品种（可分不同地址的厂区来填写，并注明是否常年生产，近三年的产量列表作为附件）；

◆生产地址是否有处理高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料的操作，如有应当列出，并应在附件中予以标注。

1.3本次药品GMP认证申请的范围

◆列出本次申请药品GMP认证的生产线，生产剂型、品种并附相关产品的注册批准文件的复印件；

◆较近一次（食品）药品监督管理部门对该生产线的检查情况（包括检查日期、检查结果、缺陷及整改情况，并附相关的药品GMP证书）。如该生产线经过境外的药品GMP检查，需一并提供其检查情况。

1.4上次药品GMP认证以来的主要变更情况

◆简述上次认证检查后关键人员、设备设施、品种的变更情况。

2 企业的质量管理体系

2.1企业质量管理体系的描述

◆质量管理体系的相关管理责任，包括高层管理者、质量管理负责人、质量受权人和质量保证部门的职责；

◆简要描述质量管理体系的要素，如组织机构、主要程序、过程等。

2.2成品放行程序

◆放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况（资历等）。

2.3供应商管理及委托生产、委托检验的情况

◆概述供应商管理的要求，以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法；

◆简述委托生产的情况；（如有）

◆简述委托检验的情况。（如有）

2.4企业的质量风险管理措施

◆简述企业的质量风险管理方针；

◆质量风险管理活动的范围和重点，以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。

2.5年度产品质量回顾分析

◆企业进行年度产品质量回顾分析的情况以及考察的重点。

3 人员

3.1包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高层管理者），以及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图；

3.2企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的资历；

3.3质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数。

4 厂房、设施和设备

4.1厂房

◆简要描述建筑物的建成和使用时间、类型（包括结构以及内外表面的材质等）、场地的面积；

◆厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图，标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差，并且能指示房间所进行的生产活动；

◆简要描述申请认证范围所有生产线的布局情况；

◆仓库、贮存区域以及特殊贮存条件进行简要描述。

4.1.1空调净化系统的简要描述

◆空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况，如进风、温度、湿度、压差、换气次数、回风利用率等。

4.1.2水系统的简要描述

◆水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图。

4.1.3其他公用设施的简要描述

◆其他的公用设施如：压缩空气、氮气等的工作原理、设计标准以及运行情况。

4.2设备

4.2.1列出生产和检验用主要仪器、设备。

4.2.2清洗和消毒

◆简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验证情况。

4.2.3与药品生产质量相关的关键计算机化系统

◆简述与药品生产质量相关的关键的计算机化系统的设计、使用验证情况。

5 文件

◆描述企业的文件系统；

◆简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统。

6 生产

6.1生产的产品情况

◆所生产的产品情况综述（简述）；

◆本次申请认证剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目。

6.2工艺验证

◆简要描述工艺验证的原则及总体情况；

◆简述返工、重新加工的原则。

6.3物料管理和仓储

◆原辅料、包装材料、半成品、成品的处理，如取样、待检、放行和贮存；

◆不合格物料和产品的处理。

7 质量控制

◆描述企业质量控制实验室所进行的所有活动，包括检验标准、方法、验证等情况。

8 发运、投诉和召回

8.1发运

◆简要描述产品在运输过程中所需的控制，如，温度/湿度控制；

◆确保产品可追踪性的方法。

8.2投诉和召回

◆简要描述处理投诉和召回的程序。

9 自检

◆简要描述自检系统，重点说明计划检查中的区域选择标准，自检的实施和整改情况。

 

GMP审计

原料药供应商GMP审计，就是将原料药供应商纳入本制药公司生产质量管理的范畴，作为本公司质量管理体系的一个延伸，将其作为一个子系统来进行有效监督管理，从而确保其供应的原料药质量以及生产过程的GMP符合性，并通过对供应商的质量体系进行审计评估，确认该原料药供应商的可靠性，以及整个生产过程和质量管理是否正常、是否具备稳定地供应符合质量要求的原料药的能力。

 FDA以及EDQM进行现场检查的时候，都涵盖GMP六大体系：质量管理系统（Quality Management System）、设备设施（Equipment and Facilities）、物料管理（Material Control）、生产管理（Production）、包装和标签系统（Packaging and Labeling）以及实验室管理（Laboratory Controls）。客户GMP审计也离不开这六大系统。从早几年客户检查的情况来看，我国原料药生产厂商在这六大体系中普遍存在以下问题：

 一是设备设施。药品生产的质量管理涉及硬件和软件。设备设施就属于硬件的一部分。一个原料药生产厂商如果拥有良好的、先进的设备设施，无疑会对GMP的符合性保证和产品的质量提高具有很大的作用。但我们国家一些厂商对硬件的重视程度不够，为了节约投入和成本，使用的设备和设施相对落后，而且后期的维护保养不到位。从大的方面讲，存在设备设计能力不符合实际生产能力要求、设备内表面直接接触药品的材质不符合要求等问题；从小的方面讲，存在设备现场管理不到位，生产后清场不彻底以及清洗不完全等问题。

有的原料药生产由于工艺控制和质量保证的要求，需要配备注射用水和纯化水系统。有的厂商为了节约这些辅助设施的投入成本，使用了不符合要求的管道材质，用一些资质不够的小安装队伍来安装水系统，管道与管道直接的焊接不符合要求，甚至在水系统循环管路上不使用卫生级隔膜阀，整个水循环回路存在死角等问题。而有些原料药的某些生产步骤（精烘包）需要在洁净室内完成，往往存在洁净区压差和温湿度控制不在合格范围内等等。

二是物料管理。生产的过程简单讲就是把几种物料经过一定的工艺变成所需要的产品的一个过程，因此物料管理在整个GMP系统中占有很重要的位置。不少厂商存在对物料供应商管理和控制没有纳入自己的质量体系中，导致原料的质量失控，比如没有对关键物料供应商进行审计和评估。出现了物料到厂后入库验收和台账管理不清晰，取样方法不当造成交叉污染，物料堆放不规范，仓库没有温湿度控制措施以及车间物料使用记录不详细等诸多问题，往往导致出现偏差时无法追溯调查。

 三是生产管理。药品首先是通过已定的工艺生产出来的，整个生产过程只有通过批生产记录（BPR）才能体现出来。很多原料药生产企业首先对生产工艺没有进行良好的验证，没有足够的证据证明目前的工艺能否持续生产出符合规定质量的产品；其次，还存在验证后的稳定性研究执行不充分，员工在填写批记录时填写不及时或超前记录和事后修改，有的企业生产后设备清洗和生产场所清场没有按SOP执行以及执行不彻底等问题。

 四是质量管理系统。质量管理系统贯穿于整个生产过程，从物料采购、生产控制、质量检验到药品销售无不与GMP息息相关。国内厂商普遍存在人员配备不充分、人员职责没有确定、员工培训不到位（特别是换岗后的培训往往疏忽了）、设备设施没有经过确认、工艺没有经过充分验证、变更和偏差没有实实在在地根据SOP的规定执行、年度产品质量审计不够全面等普遍性问题。

由于我国原料药生产商在GMP管理上目前还存在一定的问题，与国际上特别是美国和欧盟一些国家存在不小的差距，我们更应该抓住机会，多与先进的国外企业交流，不断改进。