FDA 发布质量相关受控函问答指南，涵盖仿制药常见 CMC 问题

美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）于 9 月 20 日发布了一份题为《质量相关受控函问答》的指南草案为仿制药申请人提供药品质量领域常见问题的解答。新指南旨在对此类问题提供直接答案，以减少有关相同主题的受控函数量。

指南采用问答形式，涵盖了 FDA 关于质量相关科学和监管主题的政策，这些主题“经常”出现在 CDER 质量办公室的受控函提交中。FDA 表示，该指南的目的是帮助行业“推进某些仿制药开发活动，而无需向 FDA 提交受控函。”

根据仿制药使用者付费修正案（GDUFA II），通过受控函机制提交问题的制造商可能会等待最多 60 或 120 个日历日才能收到答复，具体取决于受控函的类型。【FDA 发布仿制药研发受控函定稿指南 2020/12/17】

指南中包含的九大主题的问题和解答是从大量受控函提交中筛选出来的，涵盖了对括号和矩阵、容器密封系统变更、溶出、内毒素测试、所需展示批次数量以及刻痕和分割片剂测试的期望。FDA 建议企业在提价有关这些主题的受控函之前先审查该问答指南。FDA 打算根据需要添加其它问题和解答，以解决可能出现的更常见问题。

其中一些常见问题以及 FDA 的解答如下：

括号和矩阵法

FDA 澄清表示，只要活性成分和非活性成分的剂量成正比，括号法对于具有多种规格的药品是可接受的。

FDA 回答的问题是，对于由散装颗粒或混合物生产的具有多种规格的仿制药的展示批次，是否可以接受使用括号法，以及是否所有这些批次都需要包括在稳定性计划中。

指南规定申办人应生产三批独立的中间体颗粒或混合物批次，一批代表所有拟议规格，一批应反映最低规格，一批应反映最高规格。如需更多信息，申办人应查阅 FDA 2014 年 5 月发布的《ANDA：原料药和制剂稳定性测试问答》指南。

容器密封系统

如果参照上市药品（RLD）包装在安瓿中，仿制药产品是否可以包装在小瓶中？FDA 表示 , 拟议仿制药产品不需要与 RLD 具有相同的容器密封系统。但，申请“必须包含相关信息，表明拟议仿制药产品与 RLD 具有相同的使用条件和相同的标签 , 但存在某些允许的差异。”

细菌内毒素

指南提供了与细菌内毒素相关的两个问题的解答。第一个解答解决了如何为成品确定内毒素检测可接受标准。FDA 向仿制药开发商指出美国药典第 85 章，该章节规定了一般药物以及局部和鞘内药物的最大内毒素暴露量。

第二个问题是有关外用眼科药品省略细菌内毒素检测限度是否可接受。FDA 表示外用眼科药品不必进行细菌内毒素检测 , 但是如果产品用于磨损的眼睛或在手术期间使用，则可能需要进行内毒素检测。

作者：识林-蓝杉

       文章来源：识林

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