你真的了解OOS与OOT吗？

我们经常会提到OOS和OOT这两个词，尤其是在实验室工作过的小伙伴对OOS/OOT再熟悉不过了，那么什么是OOS，什么是OOT呢？让我们先了解一下OOS和OOT的定义

OOS定义
OOS意思是检验结果偏差（out of specification）。OOS属于偏差范畴，但是与偏差有所区别。

意思是超标结果（out of specification）简称OOS：是指实验室结果不符合法定质量标准或企业内控标准的结果，包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准的结果。任何超出法定质量标准的产品都不能被放行，超出内控标准但仍符合法定标准的产品，应经过质量调查评估后由受权人决定是否放行。OOS结果：从一个规定实验规程中得到的不符合所建立的质量标准或可接受标准的结果。

OOS与偏差的异同

众所周知OOS属于偏差，OOS是一种影响最终产品质量的偏差。以制药企业的纯化水为例，当我们对纯化水系统进行周期性检查时，若该批次纯化水并没有用于生产（仅存储在罐中，不对其它产品质量产生影响），检查时微生物或理化指标超出内控标准，那我们则称之为偏差，这不是一个OOS；如果该批次纯化水投入到生产使用过程中，那么在同步检查过程中发现结果超标，我们就定义此为OOS。

我们要清楚的知道对于一般OOS结果调查可能有两种情况：一种是由于实验室原因导致，另一种是产品质量异常。当出现产品质量异常时，意味着实验室调查结束，转入生产过程偏差的调查，这种偏差为被动式调查，应属于偏差中的一种。

OOT定义
OOT = Out Of Trends Results超趋势结果：与时间相关的结果，它超出预期的间隔或未能符合统计学控制标准。是指随时间的变化，产生的在质量标准限度内，但是超出预期期望的一个结果或一系列结果（比如稳定性降解产物的增加）。

超常测试结果，是指检验结果虽然符合标准规定，但是明显偏离了历史检测结果产品在质量统计分析中，有3Σ原则，合格范围内超过了3Σ就是00T了，对于在质量统计分析中单个的数据可能只需要关注，记录即可；但在质量统计分析中连续出现此情况就必须按照偏差进行调查处理。

OOS调查需要知道的几个问题

00S属于实验室超标，OOT属于实验室超常，发生超常超标情况后，应先进行实验室调查，在排除实验室偏差后，可执行偏差处理流程。00S只是检验结果，而偏差包括检验、工艺参数、设备、校验等等各方面内容。00S只是化验结果与预期的不符，不一定是偏差！只有确定并非是化验室错误之后，才转到偏差调查。中间体检测出现不合格要进行00s调查，只是生产过程中出现的偏差不按00s调查。按偏差处理就可以了。补充：生产中出现的检测结果偏差可不必按OOs程序调查。

00S主要指实验数据超过预期标准的情况，是一种结果偏差，但是偏差不仅仅包括00S一种情况通常提到的00S调查程序主要针对QC及检验活动中出现结果。偏差时的调查活动。偏差是一种非预期的情况，与预期的改变（即变更控制）不要混为一谈。OOT也是一种偏差，因为它是非预期的变化。偏差可以分为可接受的与不可接受的，有的偏差，不一定造成不合格，这样的偏差是可以接受，但需要预防。

00S处理方法

首先进行偏差分析，分析方法，人，机，料，环，针对问题点制定措施，措施的实施，实施效果的检查。其次确定比较完善的00S方案采用PDCA工作方法（计划，实施，检查，总结）。OOE，OOT，OOS，OOL等都是在实验室产生的所谓“非期盼数据"。

产生这些数据的原因可能有两个：一个原因是物料本身存在问题，另一个原因是实验室过程中出现了"偏差"。OOT应根据以前的结果进行统计分析，按3Σ的原则制订出检测结果的正常范围，如超出正常范围，但在标准规定以内就为OOT，OOS和OOT的处理方式基本一致，FDA对此有最新指南，其中最大的难点在于复测结果的判断。.附加的实验室检验一个全面的OOS调查可能包括附加的实验室检验，在调查的实验室阶段，要用到很多规范，这些包括：
（1）对一部分原样复验和
（2）重新取样

原样的复验

用于复验的样品应该是最开始收集检验的、出现oos结果的样品均质物料的一部分。如果是液体，可以是液体成品的原始单位或液体成品的混合物。如果是固体，可以是分析员制备的相同混合物的额外的称量。

原样复验旨在调查检测设备故障或确定样品处理上可能存在的完整性问题，例如可疑的稀释错误等。决定复验应依据检验的客观和合理的科学判断，原样复验可以由另一名分析员执行，而不是原先的分析员执行。

第二个分析员应与第一个分析员有同样的经验和有资格，CGMP要求建立规范，标准，取样计划，检验程序和其它实验室控制体制。FDA检查显示，有些公司重复检验直到得到满意的结果然后没有科学依据的忽视OOS结果，按照CGMP检验至合格是不科学和不充许的。一个样品复验的最多次数应事先在SOP明确规定，不同的检验方法允许复验的次数可能不同，但应遵守科学合理原则，复验次数不能根据结果调整.公司的预先确定的复验程序应包括一个点，在这个点检验终止和进行批评估，如果在这个点的结果不满意，则怀疑批，批不合格或进行进一步调查，不应背离SOP规定，任何背离书面规定，取样计划，检验程序或其它实验室控制制度应予记录和证明是正当的。

此情况下，在复验前，应准备规程描述附加的检验，在明确确定了实验室错误的情况下，原样复验结果合格，再检验结果将取代最初检验结果，应该保留最初结果注明测定结果无效，在OOS调查记录上记录相关人员的签名、注上日期，并应包括对错误的讨论、主管的注释结束实验室调查。若没有实验室错误或统计错误发生，就没有科学依据使原来的OOS结果无效，使复验结果通过所有的检验结果，通过的和可疑的，都应有报告，在批放行中考虑。

重新取样
重新取样指对已出现不合格结果的样品，按规定的取样规程，从同一批号样品中重新另取的第二组样品，用于另外增加化验使用。目的是调查样品可能存在的问题。同一批的原始的样品应保证充足的数量，以防出现00S结果时，能够提供用于检验。但在有的情况下，也可以从同一批中收集新的样品。
对所有的数据评估，调查的结论可能是原来的样品配制不当，不具有代表性。这可由多种情形判定，所以QC主管在确认OOS结果后，应及时通报质量保证部，会同QA一起按以下步骤调查、分析超标原因，一般主要在标准，样品，仪器设备，标准物质，操作，环境这几个方面产生问题，具体详见下表：

问题类别
判断标准

标准
质量标准，操作标准是否现行，一致，无误

样品
规格与标准是否一致，样品的处理、分发是否无误

仪器设备：
状态是否完好，是否经过校正，校正结果是否在范围内，校正用标准是否正常；参数设置是否正确，零部件、附件、色谱柱、光源、色谱图等是否有异常；
状态是否稳定正常（如升温、基线、能量、泄漏压力等）；电压是否正常；有否其他不正常原因。

标准物质
标准品、标准液、滴定液、菌种菌液，其它实物对照品（液）是否配制时间过久，或已过使用期；放置、贮存是否有问题；复标数据是否在原数据规定范围内；是否有降解的可能、或已结块、变色、潮解、发霉、或浓度已有变化；标准品或对照品的来源是否可靠。

操作
是否严格按规程执行；称量是否准确，天平是否异常；样品制备处理过程是否正确（稀释、萃取、回流水解、消化、燃烧、蒸馏、灼烧、研磨等过程的避光、避热、定量、振摇、防酸碱、反应完全、显色剂用量、湿度、防污染等）；分析用量（样品、标准品）是否太多或太少而影响灵敏度、分辨率或线性；定量玻璃仪器是否准确；所用的玻璃仪器、分析器具是否污染、泄漏，或需活化、恒重、干燥等前处理都已做妥。

环境
室温是否太高、太低或变化太大；是否湿度太高；以前是否发生过同样的问题；是否分析过程中还有异常情况。

随着监管越来越严格，公司应该更加重视OOT/OOS，因为这牵扯到产品的质量，要真正深入调查，去调查根本原因，去解决真正问题，而不是走形式去应付监管机构的检查。

       文章来源：允咨GMP制药技术

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