冻干粉针生产工艺及质量探讨研究

近年来，冻干粉针剂成为药品制剂生产中的创新剂型，其制备在低温环境下进行，因此对于许多热敏性的物质非常适用。蛋白质、微生物类通过冻干过程不会失去生物活力或发生变性，因此冻干粉针剂在临床上得到广泛地应用并且有着巨大的发展潜力。本文将针对冻干粉针剂在生产过程中冻干环节的工艺及质量技术进行探讨研究。

1　冻干粉针剂的概念

冻干粉针剂就是将无菌药品溶液迅速降温，再真空加热，通过升华的方式除去水分，制备成冻结状态良好的无菌粉注射剂。

2　冻干粉针剂在我国的发展及其优势

（1）冻干发展历史：从上个世纪三十年代起，我国微生物学者开始研究用盐水预冻，在蒸发器内抽真空，然后用吸水剂的方法制备冻干菌毒种保存。从五十年代，国内一些兽研厂开始批量生产冻干疫苗。六七十年代起有企业生产冻干疫苗及冻干人血浆，冷冻干燥技术开始真正意义上在我国食品和制药行业广泛应用。

（2）冻干粉针与一般粉针和水针剂比稳定性好，含水量极低(<0.01%), 不会被水解；冻干粉针制作过程严格无菌，不会被污染；冻干粉针药品会均匀的分散在由壳聚糖等冻干形成的冰架内，因此结构一定程度上扩大了药物的表面积，所以会比普通粉针起效快，生物利用度也得以提高。除此之外，冻干粉针剂型科技含量高，可通过一定方法使药物微囊化或者形成脂质体，可使药物达到速效、靶向或控制释放作用。生产中也常会调整冻干载体和药物生产工艺，使两种药物在特定的环境要求下复合成盐，协同发挥作用。

3　冻干粉针剂生产过程

药品按照相关生产工艺配置成无菌溶液，并按剂量要求分装，然后需要用相应设备进行冷冻干燥，真空冷冻干燥机简称冻干机。产品装入冻干机以后，需要经过预冻、*阶段干燥、第二阶段干燥和后处理。

3.1　产品的预冻

产品预冻是为了使产品能够定型，方便随后真空升华。如果预冻效果不好，抽真空时药品会冒出瓶外，产品质量会受影响；如果冷冻温度控制过低，会加长生产时间并且浪费能源，有时也会影响到某些产品存活率。

需要冻干的产品，首先要按工艺要求配制成液体，为保证冻型，要控制物质含量，实验数据表明物质含量zui理想是在10 ～ 15% 之间，产品溶液表面积越大、产品溶液厚度越小有利于升华，为保证升华效果实际生产药品分装厚度一般不大于10mm。产品的预冻方法一般情况采用冻干箱内预冻法，也就是直接把生产的产品放置在冻干机箱里，由冻干机的冷冻机来进行制冷。在实际大生产过程中，一般为了方便进出箱，会把西林瓶或安瓿用金属盘分装，再将若干金属盘装进冻干机。预冻应快速冷冻，缓慢冷冻能产生较大冰晶，而且容易引起细胞死亡。此外，冷冻过程中形成的晶体大小一定程度上会影响着产品干燥的速率以及干燥后产品的溶解速度。生产过程冰晶控制越小，干燥后越能反映出产品的原本结构。

3.2　产品生产的*阶段干躁

产品冻结冰消失之前的过程称为解吸干燥阶段，也叫第一阶段干燥。此阶段采用的升华温度应接近产品共熔点。如果温度低于共熔点太多，会明显降低升华的速度，导致时间过长。

冷冻干燥还应着重控制冻干箱内的压强，并不是压强越低越好，而是要控制在合理的范围内。箱内压强越低越利于升华，但越不利于传热，传热慢使产品获能量较慢，会降低升华速率。诸多试验数据得出：当冻干箱内压强＜ 0.1 毫巴时，箱内气体的对流传热可以小到忽略不计；而＞ 0.1 毫巴时，对流传热会明显增加。产品升华干燥阶段的热量全部来源于冻干箱的板层，因此生产过程中要严格控制板层温度，保证产品干燥温度坚决不能超过产品崩解温度，保证冻结产品的温度不在共熔点以外。

3.3　产品的第二阶段干燥

产品内冰升华完毕后即进入产品干燥的第二阶段。该阶段产品内还存在着一定量的水份，因此可以迅速加温到产品的最高允许温度，并直至冻干结束。这一过程中应该采用迅速的升温，这有利于降低残余水份含量并一定程度上缩短解吸干燥时间。

为了缩短解吸干燥阶段时间以快速升温，要对板层传热进行改动，zui经常采用的方法是控制箱内压强，而当产品达到了许可温度后，需恢复高真空，目的是更大程度的降低产品内残留的水分。通常情况，产品生产过程温度已达到上限要求，并已持续2 小时以上，可以结束此次冻干过程，关闭冻干箱和冷凝器之间的阀门。但需要注意观察，如果出现冻干箱内的压强明显升高现象，则需要分析产生原因。

3.4　冻干药品的后处理

药品的冻干过程结束以后，需放入无菌干燥空气后，在相应的洁净级别下取出，进行密封保存。有些容易于空气中物质发生反应的药品需要充氮保存。

冻干箱内加塞的机械装置经过特殊设计，箱内加塞对所使用的瓶、塞质量要求都比较高，瓶子的高度、瓶口内径、塞子外径误差要小，一般情况下塞子采用丁基胶塞。产品加塞完毕，放气出箱，压上铝帽后转入下一程序，按照相关工艺要求进行目检、贴标、包装后入库，待检验合格后便成为合格药品。

4　冻干粉针生产过程中的质量技术

4.1　良好的质量体系

任何药品的生产，应该以良好的质量体系为基础，包括人、机、物、法、环、测等各方面，企业要综合各个因素建立体系，制定相配套的管理程序和操作标准，有效的控制各种质量活动，zui终能确保所生产产品质量的均一稳定。

4.2　冻干粉针剂生产车间设计

根据我们对新版GMP 的学习和理解，“质量源于设计”，要以从源头控制生产风险为出发点，不能在设计初期就考虑“硬件不足，软件补”。在设计前，企业首先应根据自身生产品种特点，有明确的设计理念及准确的产品定位，充分考虑和评估产品生产过程中各环节风险点，包括物料的特殊性及拟采用的设备特点及参数要去，每个无菌操作工序涉及人数、时间、动作等，并建立相应项目计划。[8]

4.3　冻干粉针剂生产

应以无菌保证为前提，优先考虑隔离系统及自动进箱技术等。按照新版GMP 要求生产环境悬浮粒子和微生物进行动态监测，应从风险管理出发，合理设定监测点，能够确保生产过程的无菌状态。

4.4　设备选用及风险评估

企业应根据自身产品特点明确关键生产设备，随着新版GMP 对设备要求提高，选择良好的设备供应商尤为重要，他们在企业在开展设备风险评估以及安装确认及设备验证时，可以提供较为详尽的设备构造、数据参数以及可能发生的故障、纠正与预防措施等，可以提供稳定的售后和一定程度的技术支撑。无菌更衣、消毒剂选用等等因素也是影响冻干粉针产品质量的重要因素。

5　冻干粉针剂的发展趋势

冻干粉针剂存在的问题：真空冷冻干燥技术问世以来在很多领域成功应用，但是其设备投资大，能源消耗和产品成本依然较高。目前国内水平和国际上还存在较大差距，还缺乏相关的理论和系统的研究。

因为冻干机对内部温度、压强等有精细的要求，设备要求十分苛刻，所以对冻干机运行的可靠性、合理性、方便性提出了更高的要求，这也对冻干领域提出了更多的课题。

随着人们生活水平的不断提高，环保意识、健康意识在进一步加强，将对药品提出更高要求，特别是“十二五”将生物产业作为重点发展项目，即将带来生物医药更快的发展，冻干粉针剂也将依靠其在生物产业得天独厚的优势，得到空前的大发展。

       文章来源：GMP行业药文

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