境外已批准用于儿科人群品种的数据外推策略及一般考虑

境外已批准用于儿科人群品种的数据外推策略及一般考虑

来源：中国新药杂志2020 年第29卷第9期

作者：耿莹，孙艳喆，李强，张豪，赵德恒，杨志敏 国家药品监督管理局药品审评中心

摘要：境外已批准用于儿科人群的品种采用数据外推策略申请批准中国儿科应用的申报数量逐年 增加。为避免不必要的儿科重复研究，进一步规范数据外推策略在儿科用药中的应用，尽快满足我国儿科临 床需求。本文针对境外已批准用于儿科人群品种的数据外推策略和一般考虑进行讨论，同时，对申报资料需 要注意的问题给予建议。 

关键词：儿科人群; 数据外推; 申报资料 

正文：
自2017 年5 月16 日发布《成人用药数据外推 至儿科人群的技术指导原则》 ( 以下简称“外推指导 原则” ) 以来，境外已批准用于儿科人群品种采用数据外推策略申报中国儿科应用的数量越来越多，主要包括已进口原研药和已上市的国内仿制药。在外推指导原则的第五章5． 1 节“已有中国成人数据且 国外已获批儿科人群适应证的数据使用”明确了对 于此类申报的技术要求［1］。药品研发单位和儿科 临床研究单位在实践过程中积累了一定经验，值得 总结与提升。
采用外推策略的意识提高。药品研发单位积极 关注同品种的境外儿科应用批准情况。越来越多的 进口原研药( 或原研地产化产品) 在境外获得了儿科应用批准之后来中国申请扩展适应证人群范围至儿童，同时，也有越来越多的国内仿制药申请增加原 研药在境外已获批的儿科应用范畴，外推思路逐步建立。
药品研发单位参照外推指导原则的建议，将 数据外推策略写入申报资料中，并尝试采用数据分 析的方法支持外推结论的获得，体现外推思路。儿 科临床研究单位的支持。
儿科临床研究单位在参与 药品临床开发的过程中，积累了对于数据外推策略和分析方法的经验，加深了对于儿科临床试验方法学的理解，并且，从我国本土临床研究条件的角度， 给予研发单位以有益的意见和建议。
但是，在收获经验的同时，也出现了一些值得关 注的问题。最常见的问题包括:外推条件不充分，缺 乏支持外推的数据分析过程，申报资料缺少重要的 临床研究信息等。此类问题往往造成审评过程中的 书面发补或者无法通过技术审评。 
因此，本文将重点围绕境外已批准用于儿科人 群品种的数据外推策略和一般考虑进行讨论，同时， 针对申报资料要求和需要注意的问题给予建议，进 一步鼓励和推动数据外推在儿科用药中的应用，尽 快满足我国儿科临床需求。
1 数据外推策略  
目前，境外已批准用于儿科人群品种采用数据 外推策略申报中国儿科应用的最常见类型主要包括 以下2 类:
① 进口原研药( 或原研地产化产品) ，已 进口( 或已上市) ，在境外已获批用于成人和儿科人 群，在中国已获批用于成人，补充申请扩展适应证人 群范围至中国儿科人群。
② 国内仿制药( 或进口仿 制药) ，已上市( 或已进口) ，已批准用于与原研药相 同的成人人群，补充申请增加原研药在境外已批准 的儿科人群使用［2 －3］。 

1.1 进口原研药( 或原研地产化产品) 
1.1.1 外推条件 
外推建立在以下3 个条件均具 备的基础上:
① 该产品用于儿科人群的剂量合理 性。
② 地区间适应证( 疾病) 特征及医疗实践的相 似性。
③ 种族间差异不会对该产品的临床药理学 和临床治疗学产生明显影响，境内外成人临床研究 数据支持此结论。 
1.1.2 分析策略 
首先，基于该产品在境外完成的 儿科临床研究数据( 包括数据外推数据) ，包括临床 药理学研究和临床治疗学研究，分析该产品用于儿科人群的剂量合理性。其次，阐述适应证( 疾病) 的流行病学、病因、发病机理和疾病进展预后等，分析境内外儿科人群间的差异，差异的可能原因，以及差异是否影响外推。然后，分析该产品的种族敏感性， 以及种族敏感性是否产生临床药理学和临床治疗学方面的差异，差异的可能原因，以及差异对儿科人群给药剂量的影响。该产品境内外成人临床研究数据是种族敏感性分析的重要证据。最后，结合以上 3 个外推条件的分析结果，形成外推结论。 
1.1.3 外推结论 
外推结论围绕以下3 个方面:
① 基于国内外已有临床研究数据豁免中国儿科临 床研究，采用与境外相同的剂量治疗中国儿科患者的合理性。
② 评估“第一”结论的不确定性，包括不 确定产生的主要原因( 对疾病的认知有限，靶点作 用不明确，缺乏长期临床应用数据等) 和不确定性 对上市应用于中国儿科人群的可能影响( 安全性风 险是否可控，是否需要针对性的上市后风险管理计 划，是否需要开展上市后儿科临床研究等) 。
③ 基 于“第二”的分析，提供批准上市应用后的相关临床 研究计划，包括拟开展哪些试验或数据监测等。 
1.1.4 临床研究考虑 
一般情况下，对于外推结论 成立且结论的不确定性小的情况，可以考虑豁免儿科临床试验，同时，建议收集批准上市应用后的儿科临床处方数据( 包括安全性和临床疗效) 。收集儿科临床处方数据的主要目的包括，验证基于外推的中国儿科人群剂量合理性，收集中国儿科人群用药的安全性数据，以及为可能的中国儿科人群剂量优 化提供依据。
另外，结合产品特征和我国儿科临床的实际需要，如果适应证涵盖/针对低龄儿科人群或其他需关注的特殊儿科人群，和/或涉及制剂、剂型、 给药方式、医疗行为等方面的特殊问题时，可考虑在 批准上市应用后开展有针对性的儿科临床研究［4］。 

1.2 国内( 或进口) 仿制药 
此类需首先提供与原研药质量一致性的资料， 在物质基础一致的情况下再考虑应用外推策略。外推策略与以上针对进口原研药( 或原研地产化产 品) 的一般考虑基本一致。
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2 特殊情况及需要注意的问题 
2.1 低龄儿科人群或其他需关注的特殊儿科人群 
在 ICH E11( Ｒ1) 用于儿科人群的医学产品的临床研究指南中建议的一种年龄段分类方法是早产 新生儿、足月新生儿( 0 ～27 d) 、婴幼儿( 28 d ～23 个 月) 、儿童( 2 ～11 周岁) 和青少年［ 12 至 16 ～ 18 周岁( 取决于不同地区) ］。但是文中明确指出，应结 合药物特征和儿科人群发育生理学和药理学，综合 考虑临床研究中的年龄分层。根据实际评价需求， 有针对性地选择相应年龄段人群进行试验［5 －6］。
这个原则同样适用于针对境外已批准儿科应用的品种 的数据外推策略和临床研究考虑。通常，婴幼儿 ( 28 d ～23 个月) 时期是身体生长迅速，免疫系统快速发育，中枢神经系统快速成熟的阶段。此年龄阶 段儿科人群的肝脏和肾脏对于许多药物的清除率可 能超过成人，并且存在较大的个体间差异。儿童 ( 2 ～11 周岁) 时期需经历青春期，青春期可能影响药物代谢酶的活性，从而导致给药剂量的调整。
由于目前针对中国低龄儿科人群或其他需关注的特殊 儿科人群( 如青春期青少年) 的生理学和病理性等 基础研究数据和临床研究数据均较有限，基于数据 外推获得的中国儿科人群剂量推断结论存在一定的 不确定性。因此，在批准上市应用后，有针对性地开 展中国低龄儿科人群或其他需关注的特殊儿科人群 的临床研究，以对该儿科人群的剂量合理性进行验 证是必要的，并且，临床研究数据可以作为该人群剂 量优化的依据。 
2.2 涉及制剂、剂型、给药方式、医疗行为等方面的特殊问题 
应用于儿科人群的药品除了具备良好的安全有效性之外，通常还需要具备良好的给药便利性和服 药依从性。这两方面也是考虑是否开展儿科临床研究的关键出发点。对于我国儿科人群来说新的剂型和新的给药方式或途径、特殊操作给药、需儿童配合 度高的给药方式、医疗行为存在明显差异的适应证领域等方面，属于无法通过数据外推策略获得可靠推断的特殊问题，通常需要开展有针对性的儿科临床试验，以提供支持该产品应用于我国儿科人群的给药便利性和服药依从性的证据。 
2.3 同品种在不同国家批准的儿科人群剂量不同的情况 
在实际药品研发与注册过程中，会遇到同品种 在不同国家批准的儿科人群剂量不同的情况。在考 虑数据外推策略之前，需要对剂量不同的原因和合 理性进行分析，并结合我国医疗实践，提供中国剂量 选择的依据。 
2.4 以我国儿科临床需求为导向，以品种质量和安 全有效性为核心决策标准 
对于药效机制不明确，儿科应用的安全性风险 较大或难以预期，境外儿科应用批准时间较早( 已非临床治疗主流品种) ，缺乏充分可靠的儿科剂量合理性证据，国内已上市有多个安全有效性特征类似的品种且适应证人群已覆盖全面的情况，需谨慎评价品种价值和外推条件。 
2.5 提高临床资料质量，加强外推分析过程 
与儿科人群临床研究相关的数据外推，其核心价值在于充分利用已有数据资源，减少不必要的儿科人群试验，是一种符合科学评价要求的药品研发 策略。片面理解为申报流程或申报要求的“简化”是错误的。
一般情况下，申请基于数据外推策略支 持儿科应用的批准时，所需准备的临床资料同样需要全面和充分。境外已批准用于儿科人群的品种， 通过数据外推策略，推断出中国儿科人群采用同等剂量用法将会获得与境外儿科人群相同/可接受范 围内相似的治疗获益风险比，从而支持该产品/仿制产品不再需要开展中国儿科人群临床研究，直接获得中国儿科应用的批准。
这是一个科学的推断过程，需要在现有数据资料的基础上，借助适当的统计分析方法呈现推断过程，以支持推断所得结论的合理性。仅仅进行外推概念和结论的描述，而缺乏科学分析过程的做法是不可接受的。临床资料质量和外推分析过程非常重要，关系到外推结论和后续可 能涉及的儿科临床研究计划和试验方案设计。 
2.6 批准上市应用后的儿科临床研究计划和试验方案设计［4］ 
如前文所述，在外推条件具备的情况下，遇到特 殊关注的问题时，可能涉及在批准上市应用后在儿科人群中开展相关临床研究或真实世界数据的收 集。在设计此类临床研究时，应明确研究目的，选择合适的受试者和合理的评价指标和标准。在确保达到研究目的的前提下，尽可能节省儿科受试者资源， 科学合理设计采样点和采样量，减少儿科受试者试 验中的痛苦。可考虑使用群体药动学、适应性设计、 建模模拟等方法，优化试验设计和数据分析。 
2.7 鼓励沟通交流 
积极开展沟通交流是推动儿科药物研发和儿科临床研究向着更科学、更高效、更高质量方向发展的重要举措。将数据外推方法应用于我国儿科用药研发和注册的工作刚刚起步，良好的沟通交流有助于明确开发策略，理清申报思路，解决实际问题，积累经验和优化流程。 

3 总结 
本文的目的是讨论境外已批准用于儿科人群品种采用数据外推策略申报中国儿科应用时需要关注的重要问题和数据分析策略。同时，本文还提出了几种特殊情况的考虑和几个提醒注意的问题，并给出了相应的解决建议。
本文内容为一般考虑，依据 品种特征与适应证特点，在应用数据外推策略时可 能存在差异，鼓励通过沟通交流的方式进行讨论。本文没有对数据外推的具体分析方法进行阐述。请关注 ICH E11( Ｒ1) 指南及外推指导原则的相关内容。科学合理的利用数据外推策略可以减少不必要 的重复的儿科临床研究，尽快满足我国儿科患者的临床需求。


参考文献：详见中国新药杂志 2020年 第29卷第9期

       文章来源：凡默谷

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