如何长单晶

所谓单晶(monocrystal, monocrystalline, single crystal)，即结晶体内部的微粒在三维空间呈有规律地、周期性地排列，或者说晶体的整体在三维方向上由同一空间格子构成，整个晶体中质点在空间的排列为长程有序。单晶整个晶格是连续的，具有重要的工业应用。在有机合成中，培养单晶主要是为了通过X-RAY确认结构。

长单晶经验简单总结：

1、低温缓慢挥发。一般保持在－20度，用微量真空缓慢抽去溶剂。通常24～48小时里就可以见到结果，成不成。这个方法需要注意添加液氮和干冰。此方法适于室温和空气中不太稳定的化合物。

2、高温溶解缓慢降温。通常采取高沸点的溶剂溶解样品，然后用铝薄膜包住整个油浴，停止加热，令其温度缓慢下降到室温，再保持1到2天，让过饱和的溶液尽量结晶出来。这个方法需要注意，降温不能太快，还要注意溶液的浓度。此方法适合于化合物溶解度差异比较大，而且对无水无氧要求的化合物比较合适。

3、混和溶剂挥发。用易挥发良溶剂溶解样品，然后小心加入不良溶剂，尽量保持分层状态，令其自我缓慢扩散。这个方法需要注意溶剂搭配选择。

4、简单挥发。也就是用溶剂溶解之后，用septum封住，然后插根细针头，令其缓慢挥发。

5、浓缩。样品溶解于溶剂之后，加一个90度弯管和一个接受瓶。整个体系稍微抽一点点真空，接受瓶用干冰冷却，令溶剂蒸气在接受瓶里面缓慢冷凝下来，直到有单晶形成。这个方法需要注意冷凝速度，太快不能得到单晶。

6、溶剂扩散。这是上面（3）的变通。加工一底下细瓶颈的带teflon stopper的长管。用良溶剂把少量样品溶解，转入长管，体积大概1～2 mL，加的量刚好在细瓶颈中间。然后直立长管，在上面加入不良溶剂直到接近上面的出口，堵死。之后，小心令长管直立绑在没有振动的地方，让溶剂缓慢相互扩散。此方法适合于少量样品，无水无氧操作。

7、核磁管办法。这个跟上面的（4）差不多，量少而且需要耐心等待。

8、冰箱冷冻。通常比较难于结晶的样品，室温下配成接近饱和溶液之后，放入冰箱，令其缓慢结晶。

总之，长单晶需要耐心和不断尝试不同的办法。同时，还得注意样品的纯度和稳定性来决定采取什么方法。

前人经验的汇总：
 
（1）溶剂的选择与加入方法
在单晶的培养过程中，我走了与正常结晶相反的路子。通常是用适量极性大的溶剂提取你的反应物质，然后再滴加少量的极性小的溶剂，放置结晶。这样做的结果是结晶很慢，而且是结晶的收率不高。而我用的方法是背道而行。先用极性小的溶剂提取。根据你的反应物质量，加入适量的极性小的溶剂，不能全溶解，就加入适量的极性大的溶剂(注意：切不可多加)，如果此时还有少量没有溶解，A)你可以再加重复极性小的溶剂，再加极性大的溶剂。直到全溶解；B)也可以微热溶解(如果你的样品是热稳定好的话)这样的做法是非常好结晶的，不信你试试看，如果你晚上做的这样的操作，第二天早上你会发现你的晶体已经长出来了。C)微热还有些没溶解，就直接过滤。这样也可以很快结晶。但是会损失些产物。
（2）温度的选择
上面谈了溶剂的选择，和加入顺序。现在我再来说说温度的选择。
溶剂加入后就要选择放那里结晶了。你不能总认为温度越低越好，要想得到好的晶体，温度的选择很重要的！！！首先放在室温（必须无外界震动）一两天看看，有无结晶，如有结晶说明室温就能结出好晶体，无需放之低温。如果室温不结晶，再放如0度。过两天看看，再不行，－5度，－10度，－15度，－20度，－30度，我想，这些条件大家实验应该不难。如过你一开始放于低温可能结晶很快但的不到好的晶体。可能是多晶，而不是单晶。长晶体过程千万不能震动。有条件的单独一间房间来结晶最好。
低温结出的晶体再送测试前要处理，不能拿出来就去测。为什么？？？
大家想啊。。。
拿出来到室温，不是温度升高了吗？那晶体就可能融化了（我作过这样的蠢事），首先你的去掉部分溶剂才行。只留少许即可。对水，氧气敏感的用惰性气体如N2,Ar气保护起来再转移溶剂。转移完再冲N2下关闭你装晶体的容器活塞。去测试，这样就不会化了。
(3)利用溶剂的挥发
无水无氧要求的金属配合物这种情况的培养单晶要求有手套箱，在手套箱里（有这样的条件），你可以用schlenk 瓶、小烧杯、以及核磁管来用作结晶的工具。容器的口部用封模封好。然后上面用细针扎几个小眼用来挥发溶剂。不几天你会发现你的容器内壁会生长出晶体来。容器的内表面越光滑单晶性越好，否则晶体形状不好缺陷多就会给后面的收单晶衍射数据带来麻烦，甚至会造成无法解晶体结构，那将是非常可惜的；要强调的是用Schlenk及核磁管这两种容器用来结晶是最好的。为什么呢？？做无水无氧的人知道schlenk是无水无氧操作的专用瓶。它有侧活塞用来开关瓶与外界的相通。所以操作方面很好。在你获得很好单晶后你要从手套箱里拿出来啊，如果你用别的容器，可能那些对空气特别敏感的物质就不能够稳定到你测量完晶体结构。同样很小的核磁管也很好封的。而且它要的量很少。不浪费样品。如果没有手套箱的话，可能这个方面就不太适用（对于对水，氧敏感的物质）。
（4）利用极性小（溶解度小）的溶剂
你的反应结束后，用极性大的溶剂提取后。再进行浓缩恰好到有溶质析出时为此（此时因减压浓缩体系内的温度应该低于外界）等到温度升到室温，拿到手套箱内，用针筒向上面的溶液面上轻轻的滴加几滴极性小的（溶解度小的）溶剂。这样处理完你会很易得到很好的晶体的。此时如果你细心的话你会发现，你的晶体结晶时是从液面开始的。为什么？？？仔细想。
以上是我在培养要求比较苛刻有机金属配合物单晶常用的方法，一般是几种方法同时做，不是每种方法都能或总能培养出单晶，更多的是取决于配合物的结晶性好坏。总之就是多试：不同的温度、溶剂、混合溶剂的比例……
总之，单晶的培养溶剂的选择很重要，有些时候你会发现你选择的溶剂不同，即使你很溶剂得到晶体，但是晶体的形状会各不相同的。甚至有些时候你得到的晶体不是规则的，或是细长的针状的，所以溶剂的选择很重要。我总结出来，一般我做反应时候用极性相对大些的甲苯、乙醚、THF等。再结晶时候用极性小些正己烷、以及正己烷与甲苯的混合溶剂，或其它的混合溶剂。
了）。
首先需要强调的是长单晶是一种艺术，而不完全归结于科学，或者说它是一门介于科学和艺术之间的技术。
 
对于水溶性好的分子，结晶是很困难，一般都是通过干燥缓慢去除溶剂的办法，也有的通过极缓慢的降温来获得单晶，或者在水上加入一层难溶性的有机溶剂。
 
对于在有机溶剂中溶解比较好的分子，他们的结晶一般都是通过扩散的办法来实现，如将乙醚或是苯扩散进入乙腈中。
 
对于生物大分子单晶，一般都采用悬滴法，即在一个小而密闭的容器中，下边放溶剂，上边加一滴分子饱和的溶剂，然后封闭之。
 
要结晶的分子一般来讲一定要纯，达到95%以上的纯度，当然也不绝对，也有的体系在较低纯度就拿到了单晶，比如饶子和院士发在CELL上的蛋白晶体结构就是从一个混合体系中拿到的。


单晶培养技巧

1.单晶培养的方法多种多样，我们没必要把握那些难以操作的，如升华法、共结晶法等。最简单的最实用。常用的有1.溶剂缓慢挥发法；2.液相扩散法；3.气相扩散法。99％的单晶是用以上三种方法培养出来的。

2.单晶培养所需样品用量
一般以10－25mg为佳，假如你只有2mg左右样品，也没关系，但这时就要选择液相扩散法和气相扩散法，不能使用溶剂缓慢挥发法。

3.单晶培养的样品的预处理
样品溶解后一定要过滤，不能用滤纸，而是用一小团棉花轻轻的塞在滴管的中下部或下部，不要塞太紧，否则流的太慢。样品当然是越纯越好，不过假如实在没办法弄纯也没关系，培养一次就相当于提纯了一次，我经常用一些TLC显示有杂点的东西长单晶，但得多养几次。

4.一定要做好记录
一次就得到单晶的可能性比较小。因此最好的方法就是在第一次培养单晶的时候，采取少量多溶剂体系的办法。假如你有50mg样品，建议你以5mg为一单位，这样你可以同时实验10种溶剂体系，而不是选两种溶剂体系，每个体系25mg。这是做好记录就非凡重要，以免下次又采用已经失败的溶剂体系，而且单晶解析时必须知道所用的溶剂。

5.培养单晶时，最好放到没人碰的地方，这点大家都知道。我想说的是你不能一天去看几次也不能放在那里5，6天不管。也许有的溶剂体系一天就析出了晶体，结果5天后，溶剂全干了。一般一天看一次合适，看的时候不要动它。明显不行的体系
（如析出絮状固体）就要重新用别的溶剂体系再重新培养。

6.液相扩散法中良溶剂与不良溶剂的比例最好为1：2－1：4。

7.烷基链超过4个碳的很难培养单晶。

8.分子中最好不要有叔丁基，因为轻易无序，影响单晶解析的质量。

9.含氯的取代基一般轻易长单晶，如4－氯苯基取代化合物比苯基取代化合物轻易长单晶。

10.单晶培养－无水无氧条件下的单晶培养，麻烦的方法我就不说了，最简单的方法就是将你的固体样品加入一带橡皮塞的容器（最常用的就是核磁管，塞子不是我们常用的硬塞子，而是软的橡皮塞（随便什么塞子都行，只要能密封且能扎针头），先抽真空，然后通氮气，再用注射器加入良性溶剂，充分溶解（超声），然后再用注射器沿器壁加入不良溶剂即可。

麻省理工学院化学系----培养单晶指南

你将会发现，培养单晶不仅需要耐心，而且还需要一双灵巧的双手。结晶过程对温度和其它轻微的扰动都非常敏感。因此，你应该在相似的条件下多尝试几个不同的实验温度，并为单晶的生长寻找一个没有干扰的安静环境。这里有一些经验性的贴士供你参考，以利于你的实验开展。

方案＃1
有时好的单晶仅需冷却溶液即可生长。你也可以尝试加热溶液至所有物质完全溶解，达到过饱和，再慢慢地使其冷却。
方案＃2
1）选取一种可以溶解你的目标化合物的溶剂，制成饱和溶液。
2）如果有必要，可以通过过滤除去其中的不溶性杂质。对于少量溶液，可使用一种有效的过滤器，其制备方法是：将玻璃毛（甚至可以用面巾纸）塞入一根一次性Pasture滴管中，然后填入一英寸左右助滤物（如硅藻土Celite）。用新鲜溶剂湿润硅藻土，然后用球形压力器将溶液压过该管进行过滤。
3）寻找另一种溶剂，使目标化合物在其中不溶解（或仅微量溶解），而且这种溶剂能够和前一种溶剂混溶，并具有较低的密度。
4）将第二种溶剂小心地铺在小瓶中饱和溶液的上面。在两相界面上可看到一些混浊物。单晶将会沿着这个界面生长。

方案＃3
将盛有饱和溶液的小瓶放置在另外一个较大的瓶中。在外面的大瓶中加入第二种溶剂并且盖紧盖子。第二种溶剂将会慢慢地扩散到饱和溶液中，晶体就会出现了！为了进一步减慢这个过程，可将这个扩散装置放在冰箱中。

常用的溶剂系统：
CH2Cl2／乙醚或戊烷 
THF/乙醚或戊烷
甲苯/乙醚或戊烷 
水/甲醇
CHCl3/正庚烷

本文转自：《麻省理工学院化学系－实验室手册》

       文章来源：制药工程论坛

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