国内肝素原料药厂，收到 FDA 警告信

内容摘要：FDA在审计前打电话给该公司，贵司向FDA表示已经几个月没有生产任何肝素粗品了。

但是现场检查时：

• FDA 发现在仓库的物料桶发现近期有生产2批肝素钠粗品；

• 在质量保证（QA）办公室的地板、书桌和橱柜上观察到许多记录。其中一些记录包括肝素的批生产记录。

随后该公司表示，实际上，质量办公室的所有记录都与肝素粗品真实批次有关。

2020年2月25日，FDA官网公布一封致四川一家肝素原料药厂的警告信，重点强调了数据完整性的问题。

2020年2月13日

宜宾利豪生物科技有限公司

Yibin Liha Bi-technical C., Ltd.

警告信320-20-24

尊敬的Tuo先生：

2019年7月31日至8月6日，美国FDA对位于四川宜宾罗龙工业中心园区滨江路5号的宜宾利豪生物技术有限公司（FET 3008846564）进行了审计。

该警告信总结了对于原料药（API）CGMP的重大偏差。

针对生产、加工、包装或储存，由于方法、设施或控制措施不符合CGMP，根据FDCA 501(a)(2)(B)以及21 U.S.C. 351(a)(2)(B)，你的API被视为造假 。

你对2019年8月26日对FDA 483表格的回复，我们已详细审查。

在我们的审计过程中，检查人员观察到具体的偏差，包括但不限于以下内容。

1.对于每个中间批次和APT批次，未能为其准备和使用生产与控制记录。

你的工厂生产肝素粗品，以提纯为最终API。2019年7月10日，在审计前电话中，贵司向FDA表示已经几个月没有生产任何肝素粗品了。2019年7月31日，开始FDA审计时，贵司向检查人员说不是在生产肝素粗品，而只是在进行设备检测。

在对仓库进行检查期间，检查人员注意到仓库员工带着纤维桶（fiber drum）离开仓库，并就此询问了桶的内容物。贵司表示该桶盛放了(b)(4)。然而。对该桶的检查显示，在FDA审计前几天贵司生产了两批肝素粗品（批次CU190726，(b)(4)，生产日期为2019年7月26日，以及批次CU 190727，(b)(4)，生产日期为 2019年7月27日）。当询问有关这两批肝素粗品的生产和检测记录时，贵司告诉我们并没有记录。

在你的答复中，你承认由于记录保存流程的不足，未能及时就肝素粗品批次CU190726和CU190727提供完整的记录。此外，你的答复表示，贵司正在为仓库员工提供培训，并且在获得“官方批准”之前，贵司不会向欧洲或美国市场出售产品。但是，你没有充分说明如何就文档管理流程采取纠正措施，也没有评估不良文档管理对已分发产品的影响。

对此，你应提供：

•对工厂分发的所有药品（包括肝素粗品）进行全面的核对，包括：

批号

批量

药品名称

放行日期

装运日期

装运目的地

目的地市场

•对整个生产和实验室操作中使用的文档系统进行全面评估，以确定哪些地方文档管理不充分。包括详细的纠正预防措施（CAPA）计划，以全面提升公司的文件流程，以确保你在整个运营过程中记录可以实现可追溯性、清晰性、完整性、原始性、正确性与同步性。

2.未能建立、记录和实施有效的质量管理体系，以便管理层和适当的生产人员积极参与其中。

在审计过程中，检查人员发现，贵司没有充分控制相关关键文件，以便可以追溯工厂生产的肝素粗品。2019年7月31日，现场检查期间，我们的调查员在办公大楼三楼的质量保证（QA）办公室的地板、书桌和橱柜上观察到许多记录。其中一些记录包括肝素的批生产记录。

在审计过程中，你的一名员工表示，生成这些记录只是为了支持政府资助项目的申请，记录中指定的肝素粗品批次实际上并未生产出来。但是，在随后的审计中（2019年8月2日），贵司表示，实际上，质量办公室的所有记录都与肝素粗品真实批次有关。

此外，肝素钠粗品库存和分销记录表明，贵司在2019年6月1日至2019年7月30日期间，生产了(b)(4)批肝素粗品（CU190601至CU190730），贵司也只能提供两个批次（CU190728和CU190730）的完整记录。

肝素粗品的可追溯性是质量管理的关键部分。你必须确保为CGMP保存每批生产药品完整的、同步的记录。你的质量管理体系不完善，使在你的工厂生产所有药品（包括肝素粗品）的可追溯性受到怀疑。

有关肝素的更多参考。请参阅FDA网站的行业指南——药品和医疗器械用肝素：肝素粗品的质量监控(Heparin for Drug and Medical Device Use: Monitoring Crude Heparin for Quality)，网址为：http ://www.fda.gv/dwnlads/Drugs/GuidanceCmplianccRegulatrylnfrmatin/Guidances/UCM291390.pdf

你的回复不充分，因为它没有从整体上解决质量单位（QU）的系统缺陷。

作为对这封信的回应，你应该提供全面的评估和补救计划，以确保贵司将建立、记录、实施和维护一个可靠的质量管理体系，并需要管理人员和适当生产人员积极参与其中。评估还应包括但不限于：

•确定贵公司使用的程序是否可靠和恰当。

•在整个运营过程中执行监控程序，以评估对流程的遵守情况。

QU做出批处置决策之前，需要对每个批次及其相关信息进行充分的最终审核。

QU监控及批准相关调查过程，并履行其它职责，以确保所有产品的鉴别、规格 、质量和纯度特性。

数据完整性

你的质量体系无法充分确保数据的准确性和完整性，无法支持所生产药品的安全性、有效性和质量。请参阅FDA 数据完整性和CGMP符合性实行业指导( Data lntegrily and Compliance with Drug CGMP)  。

我们强烈建议贵司聘请有资质的顾问，来协助你进行补救措施。

对此，你应提供以下信息：

•对数据记录和报告的不准确程度进行全面调查，包括销售美国药品的数据审查结果。详细描述数据完整性失效的范围和根本原因。

•对于观察到的失效问题，进行药品质量潜在影响的风险评估。你的评估应包括：由于数据完整性问题，已放行药品对患者所造成的风险，以及目前的操作所造成的风险。

•你公司的管理策略，其中包括全球性CAPA计划的详细信息。详细的CAPA计划应描述如何确保公司生成的所有数据的可靠性和完整性，包括微生物和分析数据、生产记录以及所有提交给FDA的数据。

结论

本信函中引用的偏差，并没有列出贵司/产品中存在的所有偏差。贵司有责任调查和确定偏差的原因，并防止其再次发生，或发生其他偏差。

FDA于2020年1月15日将贵司置于Imprt Alert 66-40和55-03上。

在你完全纠正所有偏差并确认你遵守CGMP之前，有关贵司作为药品生产商的任何新药或补充申，FDA可能会拒绝批准。

收到这封信后，请在15个工作日内以书面形式答复FDA办公室。指定自我们审计以来，你所做的行动项，以纠正偏差并防止其再次发生。如果你无法在15个工作日内完成纠正措施，请说明延迟原因和完成时间表。

       文章来源：蒲公英

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