制药企业中确定清洁保持时间CHT时需要注意什么？

“清洁保持”注意事项

清洁后，待使用设备的保存应能避免其受到污染。清洁保持时间为设备清洁结束至下一次使用的时间，可能用于产品制备或者进行在线灭菌（SIP）。“清洁保持时间”与“生产后保持时间”不同，生产后保持时间应该在基本的清洁验证方案中予以评价，并作为一种最差条件或挑战。清洁保持时间可以作为基本清洁验证方案的第二部分，或者作为一个单独的方案（与基本清洁验证方案分开）。清洁工艺验证研究和清洁保持时间研究具有一定关联性，因为清洁结束时生物负载数据也可作为清洁保持研究的“零时”生物负载数据。

对于清洁保持时间，需要重点关注的是外部污染的可能性和微生物繁殖的可能性，因为设备在清洁保持期间是潮湿的。法规方面应关注设备储存期间对微生物繁殖的控制。如果繁殖的微生物为革兰氏阴性菌，还可能导致内毒素的产生。可以通过干燥并密封设备或用塑料膜包裹干燥的设备（或存储在塑料袋中）防止外来污染。存储区域的选择（包括温湿度）对于防止外来污染也是非常重要的。设备中有水可能由于清洁结束时没有干燥，或者由于温度下降导致空气中水分凝结在设备表面，以及外来的（例如水溅至已清洁设备上，因为设备放在一个清洗水槽旁边）。

用于确定设备在规定条件下储存后的可接受标准应该包括没有微生物繁殖，内毒素和目检符合要求。法规方面主要关注的是设备储存期间的微生物繁殖控制。尽管基于风险评估，对于灭菌之前的清洁保持时间，可不测定生物负载，明智的做法是在清洁保持时间之后测量生物负载，以确保接下来的灭菌工艺不会被过度挑战。从控制革兰氏阴性菌产生热原的角度来说，这也是很重要的，因为热原无法通过灭菌工艺去除或者灭活。另一个问题是确定塑料包裹物或袋子是完整的，在清洁保持期间不会破损。储存要求应该规定在受控文件中，例如清洁程序或批准的存储程序。

最好的方法是将已清洁设备干燥后存放或保存在一种可以抑制微生物繁殖的溶液中。如果拟将设备干燥后存放，应确保设备充分排水，在清洁工艺结束时立即进行干燥，以及减少清洁后设备冷却导致的冷凝水的量。此外，设备的储存方式最好能防止外来污染。如果存储在干燥状态并能防止外来污染（例如，密封设备或用合适的“GMP”覆盖物盖住任何的敞口之处），就不必进行正式研究以证明没有微生物繁殖。基于合理的科学原则，微生物无法在干净干燥表面上繁殖。如果储存在抑菌性溶液中，应确定溶液可以抑制微生物生长（例如稀碱溶液）或者应该获得数据以证明其抑菌性。储存溶液的循环也有助于微生物生长抑制。应建立程序在设备使用之前充分去除抑菌性溶液。

如果设备储存时其全部或部分可能有水，有两个常用的策略以控制设备储存过程中微生物繁值。一个策略是通过清洁保持验证，确定清洁结束至下一次使用（可能是灭菌、消毒或生产）之间的可接受时间。在一个预定的储存时间后，通过合适的方法取样，将清洁保持时间后的数据与储存开始时的数据进行比较。如果使用冲洗样品，应该使用常温水，使得测定的结果能够代表设备表面上的生物负载（使用热水冲洗可能减少冲洗溶液中的生物负载）。测定设备上的生物负载（和内毒素，适当时）水平以确保该水平不会挑战灭菌或消毒程序或超过中间过程控制标准。由于纯化水或注射用水不是细菌生长的理想培养基，另一种方法是在较短时内使用已清洁设备，如一个班次或24小时后，这样就不太可能会有微生物繁殖。

如果没有进行清洁保持验证，或者已经超过了验证的清洁保持时间，在进行灭菌、消毒和/或使用设备之前，可以采用已验证的水冲洗法（通常使用纯化水或WFI），在下一步生产或设备处理之前，将储存期间可能发生的微生物繁殖降低至可接受水平。水冲洗以后，取样（通过冲洗，擦拭或接触碟法），测定设备中的生物负载（和内毒素，适当时）水平以确保该水平不会挑战灭菌或消毒程序或超过中间过程控制标准。另一个方法是进行额外的生物负载取样，并记录没有微生物繁殖。

当采用来自工艺管道的冲洗水进行清洁保持时间研究时，确定冲洗水用量的通用方法是基于系统最小的工作容积或基于设计的最小的CIP冲洗量。冲洗样品中的生物负载应该与在储存开始时采用相当的冲洗取样方法测得的生物负载进行比较。在采集用于检测的子样品之前，最好收集所有的冲洗溶液，搅拌规定时间以确保均一性。所有冲洗液可以收集在工艺容器内或者是一个外部容器中。

对于一个指定设备的清洁保持研究适用于所有的使用该设备的产品和该设备的所有清洁工艺，只要清洁设备的最终状态和储存条件是一致的。如果超过了验证的清洁保持时间，应该进行评估以确定是否需要采取纠正措施。在使用和进一步处理之前，合适的纠正措施可以包括使用已验证的清洁工艺重新清洁设备或者使用已验证的热水冲洗（如上述）至生物负载降至可接受水平。如果对设备、生产工艺和/或清洁程序有任何变更，应该评估变更对清洁保持研究的影响。

如果拟将已清洁设备长时间储存在一个不受控的区域内，那么比较重要的是设备应干燥储存，因为有细菌或霉菌大量繁殖的可能性。任何情况下，都应该有程序规定在什么条件下才能使用该设备。可以基于具体情况做出决定，也可以像超过生产后保持时间一样对设备进行处理，或者像超过清洁保持时间一样对设备进行处理。对于特定的公司应该通过风险评估确定采用哪种方式。

       文章来源： 荀令君18 OurGMP

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