自动化无菌工艺可降低污染风险

行业专家讨论了对更严格的环境控制的需求、是否采用一次性技术以及改进自动化的领域。

通过灭菌或无菌工艺将无菌药品包装到无菌容器中仍然是生物制药行业的绝对必要和挑战。但哪里有挑战，哪里就有创新空间和成长空间。

“无菌工艺是药物开发中最具挑战性的生产工艺之一，”位于宾夕法尼亚州Bethlehem的合同开发和制造组织 (CDMO) 及临床和商业无菌工艺供应商Lubrizol的部门总裁 Robert W. Lee 博士说。“无菌就是无菌的。它是二进制的。”

具体而言，无菌工艺如此具有挑战性的原因之一是缺乏适当的培训以及对技术缺乏全面的了解。这可能会导致监管干预。

Lubrizol GMP 质量专家Simren Ahmadi 表示：“在无菌工艺中，对无菌技术的重要性及其对环境的影响缺乏了解会导致一系列’并发症’和合规性问题。例如，就在去年，FDA发布了 25,483 份与无菌工艺有关的观察表。实际上，所有这些观察结果都与工厂实施的不良无菌操作实践有关。”

根据 Ahmadi 的说法，为了采用更好的无菌操作并尽量减少监管检查，组织必须改变他们对无菌工艺的看法。即，不将其视为一种操作，而是将其视为一种文化。

“当工厂采用无菌‘文化’时，工作人员开始了解无菌工艺背后的‘原因’及其对环境的影响。解释无菌技术和行为对于避免污染和为患者生产无菌产品至关重要，同时说明对环境的影响，使工作人员能够理解为什么良好的无菌技术如此重要，”Ahmadi继续说道。“这通过考虑无菌工艺来促进更全面的风险评估、验证、资格等，反过来又在出现‘并发症’或合规问题之前，识别出工艺过程的薄弱环节。此外，促进无菌‘文化’可以让员工培养一种审计思维方式，并知道在无菌工艺方面要寻找什么。员工可以通过日常工作职能不断寻找需要改进的领域，并在内部解决任何合规问题。”

尽管如此，无论一个组织是否将无菌工艺和灭菌视为一种‘文化’，还是仅仅将其视为生产过程中的必要步骤，两者的必要性都是无可争议的。

“无菌性是肠胃外制剂的强制性关键质量属性；无菌性不能通过测试来保证，而是通过使用精心设计、验证和控制的生产工艺来保证。大多数现代化治疗药物是不适合终末灭菌的非肠道给药制剂；取而代之的是，在可行的情况下，必须进行无菌工艺，并结合除菌过滤，”ten23 health 的首席执行官Hanns-Christian Mahler 说，该公司是一家总部位于瑞士的CDMO，专门从事复杂药物的开发和无菌生产，例如生物药。

环境控制

要生产无菌最终产品，必须实施环境控制。质量保证(QA) 部门的工作已经明确，以便他们进行风险评估。许多流程必须建立和标准化，所有员工都必须“忠实地”遵循这些流程。

“QA部门通过对将要进行的无菌工艺的位置、方法、设备和频率进行风险评估，确保无菌工艺按预期进行，” Lubirzol质量总监 Christopher DeHart 说。“深入的质量风险评估确定了与要进行的无菌工艺相关的风险，并确定需要采取哪些控制措施来最大限度地减少这些风险。”

DeHart 进一步分解了这些控制：

工厂设计：这应该包括洁净室分类、HEPA过滤器、第一空气和气闸。

楼宇管理：与工厂设计相结合，包括实时监控气流的运动、压力、温度和湿度。这可确保HEPA 过滤器和气闸按预期工作。

程序和受过培训的人员：为最大限度地降低微生物污染的风险，应制定程序和培训计划，以便了解和遵循无菌技术。这些程序应涵盖防护服、人员/材料/设备流动、活性和非活性采样、读数板、高压灭菌、清洁等。Rainer Glöckler，swissfillon（ten23 health子公司，提供液体活性成分无菌灌装的整理服务）新技术负责人，将环境控制分为三个相关类别：

隔离器：为确保隔离器表面的无菌条件，需要使用rodac板；需要活性空气样本来识别任何活的污染物；被动空气样本（沉降板）识别层流气流中的任何颗粒；最后，对安装在隔离器上的所有手套进行连续颗粒测量和批次结束测试。

房间：Rodac 板用于确保洁净室表面的无菌条件；活性空气样本用于识别空气中的任何活污染物；并且还需进行连续的颗粒测量。

清洁介质：这包括对颗粒、生物污染物、化学品和注射用水电导率的完整常规控制。

Joerg Zimmermann - Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co KG （一家专门从事无菌注射剂灌装的 CDMO，总部位于德国Ravensburg）的开发服务对外事务副总裁 -强调了正常运行的洁净室系统的重要性。

“在我们进行无菌操作之前，我们必须首先确保我们拥有一个正常运行的洁净室系统，为安全生产提供受控环境。这包括对温度、湿度和压差的严格控制，”Zimmermann说。“最重要的是气流管理，以最大限度地降低污染风险。在洁净室的鉴定过程中，气流被可视化，以确保从天花板到地板以及从核心灌装区域到背景的单向流动。这需要在静态和动态条件下进行。”

另一个需要注意的方面是无菌、A 级、ISO 5 环境的重要性。

“无菌工艺应在符合 ISO 5 的最小颗粒和微生物控制特性的分类空间中进行，”Eurofins Biopharma产品检测实验室总监 Kenneth Laderman 博士补充道，该实验室位于美国加州圣地亚哥，支持小批量无菌GMP 生产。“维持这种分类需要常规清洁和环境监测计划，以及对防护服、材料移动和人员移动的控制。”

Lee 补充说，除了ISO 5 环境之外，在 ISO 7 环境中使用完全封闭的工艺也是可以接受的。这是使用在线蒸汽灭菌方法对整个产品接触路径进行灭菌的措施。之后，无菌API 和除菌过滤的赋形剂被添加到封闭系统中，工艺的其余部分在无菌状态下进行。

一次性技术和灵活性

在接受记者采访时，Eurofins BioPharma、Lubrizol 和 ten23 health 证实在他们的一些无菌工艺中使用了一次性技术。与大多数事情一样，这样做既有好处也有风险。

“一次性系统 [SUS] 具有优势，因为它们减少了对您的工艺进行清洁验证的需求，”DeHart 说。“此外，来料经过无菌性认证，减少了对工艺设备进行经验证的高压灭菌循环的需求。就CDMO 商业模式而言，SUS的成本可以转移给客户，从而以具有成本效益的方式提供无菌生产活动。”

Laderman 指出，Eurofins将一次性技术用于许多产品接触表面。

“作为 CDMO，一次性技术有助于在同一工厂内处理多个 API，”Laderman 说。“在没有这项技术的情况下，有必要对引入生产车间的每个分子进行新的清洁验证。通过维护一个一次性使用的隔离系统，流程得到了简化，减少了项目执行时间和周转时间。”

Lee 表示，Lubrizol将 SUS 用于小体积无菌溶液处理，因为该技术提供了无菌保证和灵活性，并节省了时间。Lee 补充说，虽然 SUS 可能很昂贵，但避免清洁验证可以节省成本，具体取决于应用。

与此同时，ten23 health 的Mahler表示，该公司使用一次性技术进行合成/制剂直至灌装针。

“从制药的角度来看，SUS具有多种优势，包括避免交叉污染的风险以及避免相关的清洁验证活动，”Mahler 说。“然而，从可持续发展的角度来看，SUS是我们的一个重大关注点，我们相信生物制药解决方案供应商应该研究新的、更可持续的选择。”

Lee 表示，公司在无菌工艺中使用（或考虑使用）SUS时应考虑以下几点：

结构材料是否与 API 兼容？

根据工艺和产品的复杂性，SUS 可能没有优势，或者混合方法可能更理想。

物料的交货时间是多少？这可能将是八周到一年不等。

一次性技术和 SUS 似乎简化了工艺流程，并在无菌工艺和灭菌领域为更传统的方法提供了替代方法。但关键的缺点之一是供应链。与Lee相似，Zimmermann分享说，最近与大流行有关的短缺表明，当一次性组件供应出现问题时，生产就会停止。

Zimmermann 说：“有些产品的合成和液体流路中的所有东西都是一次性使用的，而我们还有其它产品，采用混合方法更有意义，只有管路和过滤器是一次性的。大多数人不知道的一件事是，大多数SUS选择的伽马辐照能力正承受着巨大的压力。这导致公司从战略层面重新考虑流程。另一个更受关注的方面是SUS的废物管理。目前，处置的标准是焚烧，这不是最可持续的方法。”

最大的风险

无菌工艺中最大的风险当然是污染，这可能导致批次召回、收入损失、产品短缺等。污染的最大潜在来源是什么？人。

Zimmermann 和Mahler 都表示，无菌工艺的最高风险来自操作员。严格的培训以及适当的更衣程序和操作员测试可以帮助避免污染。

Laderman 补充说，精心设计的清洁和空气处理系统、以及更衣程序和人员培训将最大程度地降低风险。Eurofins BioPharma 特别使用机器人、无手套隔离器来限制产品的操作员接触。

除了人员造成的固有风险外，还有其它导致污染的途径。根据Ahmadi 的说法，污染的潜在原因可以是从较差的无菌技术到设备的任何原因。

“一座工厂必须具有强大的验证、质量确认、风险评估、调查等，以及强大的无菌技术培训计划。还必须定期审查这些文件和程序，以确保它们保持合规性，”Ahmadi说。“组织还必须确保关键区域的设施设计易于清洁，并且人员有空间和方法进行无菌工作。此外，QA应保持在现场的存在，以推广良好的无菌技术，并对关键区域进行检查，以确保工厂处于良好状态，并且工作人员正在练习良好的无菌技术。”

更好的自动化

与生产过程的任何部分一样，无菌工艺有提高自动化的空间，并且近年来取得了重大进展。

“自动化需要灵活性，包括功能的规模和持续时间，同时限制与操作员直接接触的需要，”Laderman说。“大多数自动化系统本质上都是迭代的，因为工艺使用的耗材需要重新补给。减少重新补给的频率将最大限度地减少污染的机会。”

Laderman 分享说，Eurofins BioPharma 使用自动化机器人灌装机，可提供最低水平的外来颗粒物和最高的无菌保证。但是，它依赖于标准化的嵌套小瓶和瓶盖。Laderman 相信，一旦其它样品瓶类型和尺寸以标准化形式提供，自动化将继续改进并更容易被采用。

同样，当被问及改进自动化的机会时，Zimmermann指出了机器人的使用。

“任何可以自动化的东西，都应该自动化，”Zimmermann说。“机器人在洁净室环境中的使用正在增加，并且由机器人执行的新任务也在不断增加。对我们来说，这并不新鲜，因为我们自1994 年以来一直在使用机器人。然而，在我们与合作伙伴共同开发的新项目中，机器人主要执行三个不同的操作：灌装线的设置，灌装和加塞过程，以及环境监测。这使得无菌操作风险更小且更稳健。自动环境监测被考虑用于更多应用，但也正在考虑通过机械臂进行远程故障排除。”

另一方面，Glöckler 将在无菌工艺过程中无需任何手套干预的灌装设备视为改进自动化的一个领域。虽然污染的风险可能会降低，但Glöckler 补充说，隔离器中的任何问题都有可能影响过程性能。

“替代沉降板的连续在线颗粒和生物负荷测试、活性空气和连续颗粒测量处于开发阶段，仍未被监管当局接受，”Glöckler说。

“无菌工艺自动化程度更高，因为人员与产品的接触更少，显著降低了污染的可能性，”Ahmadi说，他在权衡无菌工艺自动化。“自动化无菌工艺消除了操作员与产品密切接触的需要，并最大限度地减少了进出关键区域的操作员数量。但是，如果使用自动化无菌工艺，则需要实施额外的控制以确保设备保持无菌状态。这些控制包括干预程序、清洁验证、维护等。无菌工艺也可以更好地自动化，因为它可以在更短的时间内生产更多产品，并最大限度地减少需要高压灭菌的材料数量。但是，如果设备运行不正常，停机时间就会造成收入损失。”

虽然我们不能将人完全排除在工艺层之外，但将与其存在相关的风险降至最低是一个主要目标。无菌工艺行业下一步将走向何方，只有时间会证明一切。但似乎一次性技术和机器人技术将在即将发生的事情中发挥作用。

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原文：M. Rivers, “Automating Aseptic Processing Reduces Contamination Risk,” Pharmaceutical Technology 46 (6) 2022.

       文章来源：生物工艺与技术

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