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鉴于国内国际新冠疫情的发生发展及临床治疗需求，抗新冠病毒化学药物、治疗新冠病毒肺炎炎症药物和新冠病毒中和抗体类药物成为抗疫药物研发和审评审批的重点。目前对上述药物国内外尚无可供参考的指导原则。为达到“安全守底线、疗效有证据、质量能保证”的要求，我中心按照工作计划以及指导原则修订工作程序，组织有关专家召开了专题研讨会，并在多次新冠肺炎药物特别审批专家组会议上就相关技术要求进行了讨论。根据会议讨论情况及专家意见，起草了《抗新冠病毒化学药物非临床药效学研究与评价技术指导原则（试行）》《抗新冠病毒肺炎炎症药物非临床药效学研究与评价技术指导原则（试行）》和《新型冠状病毒中和抗体类药物非临床研究技术指导原则（试行）》等3个新冠相关技术指导原则征求意见稿。现经国家药品监督管理局药品注册管理司同意公开征求意见。
我们诚挚地欢迎社会各界对本征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起15个自然日。
您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：
联系人：戴学栋、黄芳华、孙涛
联系方式：daixuedong@cde.org.cn
huangfh@cde.org.cn
sunt@cde.org.cn
感谢您的参与和大力支持。
国家药品监督管理局药品审评中心
2021年8月17日
附件1
抗新冠病毒化学药物非临床药效学研究与评价技术指导原则（试行）
（征求意见稿）
一、前言
对于病毒感染性疾病，具有直接抗病毒作用的化学药物是最主要的治疗手段之一。根据国际国内共识，在新冠病毒感染的早期阶段尽快开展抗病毒治疗是非常必要的。因此，抗新冠病毒化学药物是防控新冠病毒肺炎药物研发与评价的重点之一。为达到“安全守底线、疗效有证据、质量能保证”的要求，该类药物在进入临床试验前，应提供非临床药效学研究数据支持。
基于当前疫情、对新冠病毒肺炎病理病程的认知和试验资源的可及性等，为指导抗新冠病毒化学药物的研发与评价，特制定本指导原则。
本指导原则适用于拟通过直接抗病毒作用治疗新冠病毒感染的化学药物，并将根据新冠病毒肺炎的病毒学等研究进展适时做进一步修订。
抗病毒药物的非临床药效学研究通常包括作用机制、体外抗病毒活性和体内抗病毒活性研究，三者相辅相成，共同提示抗病毒候选药物的有效性。理想的抗病毒候选药物应作用机制和靶点明确，在体外试验中具有明显的抑制病毒复制的能力，并能在感染动物模型上验证其治疗作用。
二、抗病毒作用机制研究
掌握药物的抗病毒作用机制对完善药效学证据链和临床试验设计非常重要。应提供如下作用机制研究的试验数据或文献资料：
• 证明药物具有特异性地抑制新冠病毒感染、复制或抑制新冠病毒特定功能的能力。
• 阐明药物作用的靶点（如病毒复制酶、蛋白酶等）或作用于新冠病毒复制的哪个阶段（如病毒进入细胞、进入细胞核等）。
可提供支持药物作用机制的生物化学、结构学、细胞学、分子生物学等方面的数据。证明药物作用机制的数据包括但不限于受体结合、抑制酶活性、确定抑制剂与受体复合物结合的X-光晶体结构等。
应比较药物对病毒靶点及细胞或宿主蛋白作用的选择性，当宿主细胞中存在或可能存在与病毒靶点结构类似的蛋白时，该研究信息尤其重要。例如，若药物作用靶点是病毒聚合酶，建议证明药物对病毒聚合酶的抑制活性，同时比较其对宿主细胞的DNA聚合酶（如DNA聚合酶α、β及γ）的抑制活性。
三、体外抗病毒试验
（一）试验材料要求
1．病毒：应采用经相关部门确证的临床分离的SARS-CoV-2毒株（建议包括近期流行株）。
2．细胞：应选用对新冠病毒敏感的传代细胞株。
3．受试物：应采用能够代表临床试验样品质量和活性的受试物。
4．其他：试验须在生物安全3级试验室进行，毒种的管理和使用须符合国家的有关规定。
（二）体外抗病毒活性筛选
应在合适的体外试验系统中，获得以下关键数据：
半数细胞毒浓度（CC50）：致50%细胞死亡所需的药物浓度，用以评价药物对细胞的毒性。
半数有效浓度（EC50）：使病毒的复制水平降低50%的浓度，用以评价药物的抗病毒活性。
（三）体外筛选指标及评价标准
体外抗病毒活性筛选最重要的指标是选择指数（SI）（或称治疗指数（TI）），是指药物的细胞毒性效应与抑制病毒复制效应的比值。
需要证明药物在体内可达到的浓度下具有抗病毒活性，同时该浓度下药物不会对细胞产生毒性作用。排除测得的体外抗病毒活性是由于宿主细胞死亡所造成的可能。
选择指数（SI）的计算：SI = CC50/ EC50
对于作用机制为直接抗病毒的药物，应具有高的抗病毒活性，同时具有低的细胞毒性，即具有较大的选择指数。选择指数越大越可能具有进一步的筛选和研究价值。
对于难溶/不溶性药物或前体药物，体外选择指数可能较低，体外抗病毒活性试验的预测价值有限，因此采用感染动物模型进行体内抗病毒活性研究可能更为重要。
四、体内抗病毒试验
体内药效学研究对于进一步说明药物的抗病毒作用、指导临床试验设计有重要的价值。目前已有多种SARS-CoV-2动物感染模型用于预防性疫苗的非临床有效性评价。建议采用动物感染模型评价药物的体内抗病毒活性。病毒株、受试物、实验室要求参考体外抗病毒试验。动物感染模型的评价指标可包括但不限于：动物感染病毒后的发病率和死亡率、症状（如肺部炎症、神经系统症状、体重下降等）、组织病理学变化、不同时间点的体内病毒载量、在发生病毒反弹的动物体内耐药株的分离和鉴定等。必要时测定药物在动物体内的系统暴露量和/或感染局部暴露量。
五、其他相关考虑
在体外、体内抗病毒试验中可通过设空白对照、溶媒对照和阳性药物或其他抗病毒药物对照验证试验系统的可靠性，进一步明确药物的抗病毒活性，预测其临床治疗价值。
在仅有体外抗病毒试验结果的情况下，还可能需要结合其他研究（如蛋白结合率、组织分布、人体药代动力学（如有））结果预测体内是否能达到有效抗病毒浓度。
必要时可阶段性地开展耐药性研究，进行耐药病毒株筛选、耐药株基因型分析/表性分析和交叉耐药性研究。
联合用药可参考上述原则进行研究，并提供组方和配比的选择依据。
附件2
抗新冠病毒肺炎炎症药物非临床药效学研究与评价技术指导原则（试行）
（征求意见稿）
一、前言
新冠病毒感染所致疾病（COVID-19）在临床上可发展为因新冠病毒感染的高炎症应答（Hyperinflammatory Response, HIR）而导致的重症肺炎。因此，抗炎症药物是防控COVID-19药物研发与评价的重点之一。为达到“安全守底线、疗效有证据、质量能保证”的要求，该类药物在进入临床试验前，应提供非临床药效学研究数据支持。
基于当前疫情的紧急状态、对新冠病毒肺炎病理病程的认知和试验资源的可及性等，经专家会议讨论形成本指导原则，供研究与评价参考。
本指导原则适用于具有抗炎作用机制，拟用于治疗新冠病毒肺炎炎症的化学药品和生物制品。
随着对新冠病毒生物学特性和新冠病毒肺炎病理病程认知程度的深入、药效学模型研究的进展、相关研究数据的积累和疫情形势的变化，本指导原则将不断完善和适时更新。
二、总体考虑
抗炎症药物的非临床有效性评价要点包括：作用机制清晰，理论和临床靶点依据充分；能有效抑制与新冠病毒肺炎相关的高炎症应答；可明显改善高炎症应答引起的肺部病理损伤。
有效抑制高炎症应答是指在体外和/或体内试验中，给药组较模型对照组的与人新冠病毒肺炎炎症发生发展相关的促炎细胞因子水平显著下降；明显改善肺部病理损伤是指在体内试验中，给药组较模型对照组动物的肺部病理损伤减轻或进行性病理改变缓解。
三、体外药效学
（一）作用机制研究：应明确抗炎症药物发挥抗炎作用的作用靶点，及其与人新冠病毒肺炎炎症的相关性。
（二）在细胞水平上评价抗炎症药物的抗炎作用：根据目前的认知，IL-6、TNF-α、VEGF、IL-1β、IL-17、IFN-α、IFN-γ等促炎细胞因子在新冠病毒肺炎炎症的发生发展过程中可能起关键作用。在细胞模型中，抗炎症药物应对其中一种或几种细胞因子或其他有临床相关性证据的细胞因子具有统计学显著降低作用。
四、体内药效学
（一）在至少一种炎症动物模型中观察到抗炎症药物对相关促炎细胞因子的抑制作用。
（二）在至少一种炎症动物模型中观察到抗炎症药物能改善炎症性病理损伤（如：肺泡渗出、血栓形成等）或缓解进行性病理改变。
（三）现有新冠病毒感染模型在模拟人新冠病毒肺炎的高炎症状态和肺泡炎及其严重程度上尚存在局限性。即便如此，仍鼓励探索选择合适的新冠病毒感染动物模型，验证抗炎症药物在新冠病毒感染状态下的体内抑制促炎细胞因子、改善病理损伤作用。
上述（一）、（二）项为评价抗炎症药物体内有效性的必要条件，根据具体情况，可分别开展研究，也可合并研究。在体内药效学研究中可同时考察重症发生率和/或死亡率等指标。
五、结语
新冠病毒肺炎是一种多因素、多步骤、连续反应导致的复杂、渐进性炎症，临床上对其发病机制和病理病程的研究和认知在不断的深入。不同抗炎症药物的作用靶点也不同。研究者应根据抗炎症药物的作用机制和特点，选择与临床相关的体外体内模型和考察指标开展非临床药效学研究，以支持药物进入临床试验。
附件3
新型冠状病毒中和抗体类药物非临床研究技术指导原则（试行）
（征求意见稿）
一、前言
目前，临床急需针对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）（简称：新冠病毒）的治疗和控制（预防）性药物。为积极应对新冠病毒感染肺炎（COVID-19）疫情，加速和促进新冠病毒中和抗体类药物（简称：新冠中和抗体）的研发，特制定本指导原则。
本指导原则基于当前的科学认知水平，同时考虑当前新冠病毒疫情的状态而制定，用于指导应急状态下新冠中和抗体的非临床研究。随着对新冠病毒及COVID-19认知的深入、非临床研究的进展情况，以及公共卫生状态的改变，本指导原则将适时更新。
二、基本考虑
本指导原则适用于新冠中和抗体类药物。新冠中和抗体以基因重组技术表达制备的单克隆抗体为主，其非临床评价应参考ICH S6（R1）、ICH M3（R2）等相关指导原则，同时应根据中和抗体特点和品种具体情况开展相关研究工作。
支持进行临床试验和上市的毒理学试验应遵循非临床研究质量管理规范（GLP）。对于因采用特殊试验系统而无法遵循GLP的要求的，应明确不遵循的情况，并评估其对总体安全性评价的影响。
新冠中和抗体的主要作用机制为靶向结合新冠病毒的包膜蛋白[通常为刺突蛋白（简称S蛋白），其介导病毒与宿主细胞上的受体人血管紧张素转化酶2（hACE2）结合]，阻止病毒吸附于易感细胞，进而阻断病毒进入胞内进行增殖。根据不同品种开发时的设计，新冠中和抗体可能还通过其它作用来发挥对感染细胞内病毒的清除作用。因此，新冠中和抗体的非临床研究中，应阐明并验证中和抗体的设计理念，表征其可能的作用机制。
基于其它病毒（如登革热病毒）的疫苗和抗体开发经验，抗体Fc段与宿主细胞表面Fc受体结合，有可能会导致抗体依赖增强效应（ADE），从而导致感染增强。目前尚不清楚抗体Fc段介导的功能效应在预防和治疗COVID-19中的作用及ADE风险。因此，应评估新冠中和抗体潜在的ADE风险。
新冠病毒作为一种RNA病毒，在流行传播过程中容易发生突变，这些突变（尤其是发生在结合表位附近的突变）可能会导致病毒变异株对新冠中和抗体的敏感性降低，因此建议测定中和抗体对正在流行或可能即将流行的临床分离株（包括变异株）的中和活性和耐受性。
新冠中和抗体直接作用于外源靶点（病毒），可考虑在一种合适的种属中进行短期安全性试验，同时结合组织交叉反应等试验综合评估中和抗体的非临床安全性。在疾病模型中的药效学试验中纳入安全性评价指标，对评估安全性也有一定的参考价值。
三、受试物要求
非临床研究用样品应能代表临床试验拟用样品。若产品在开发过程中发生工艺变更，应对变更前后的产品进行质量对比研究。当质量分析数据不足以确定可比性时，需进行非临床桥接研究，以评估药学质量差异对安全性、有效性和免疫原性等的潜在影响。
原则上，建议采用经筛选的单克隆细胞建库生产非临床研究用样品。若为缩短开发周期而在研发早期采用瞬转工艺或非单克隆细胞群生产，并采用此种样品进行非临床评价，在后续研究时需评估瞬转工艺或非单克隆细胞群造成产品质量差异对药学及非临床研究造成的影响。应建立起非临床研究用样品与拟进行人体试验用样品之间的相关性，进行质量可比性分析，从而为后续的人体试验提供安全性方面的支持。具体桥接性要求参见新冠中和抗体药学相关指导原则。
四、药理学试验
（一）体外作用机制研究
应根据产品的设计理念进行相应的概念验证试验，表征中和抗体可能的作用机制。Ⅰ期临床试验前，应进行与新冠病毒S蛋白/S蛋白亚基/S蛋白受体结合区域（RBD）等的结合活性（包括对平衡解离常数KD的测定）、对靶蛋白与其受体（ACE2）的竞争结合活性/阻断作用等研究。结合活性研究中建议包含对S蛋白和/或S蛋白RBD突变体的研究。结合表位的保守性/多态性可能会影响抗体的结合，建议表征中和抗体的结合表位。
（二）体外中和活性和耐药性研究
Ⅰ期临床试验前，应采用具有代表性的流行新冠病毒分离株（活病毒）和假病毒进行体外中和活性试验。
开发过程中应持续监测新冠病毒的基因组库，对于正在或即将流行、在靶表位附近有突变的变异株，应测定这些突变是否会影响抗体的中和活性。
在开发过程中，鼓励将病毒在含有抗体的体外培养细胞中连续传代，以了解中和抗体治疗的耐药性风险和特征。对于采用此种方式选择的耐药株，应进行表型和基因型鉴定，并评估耐药株对其他已批准中和抗体的交叉耐药性。
（三）动物感染模型体内药效学试验
目前已有多种动物感染模型可用于新冠病毒药物研究和开发，包括hACE2转基因小鼠、仓鼠、雪貂、食蟹猴、恒河猴等。这些模型各有其优缺点，不同的模型组合可用于解决不同问题。
应采用合适的动物感染模型，考察中和抗体在动物体内是否有治疗和/或预防作用（基于其临床定位）。建议研究量效关系和时效关系。动物感染模型试验应在患者临床试验开展前完成。
对于体外试验提示有ADE风险担忧的中和抗体，应在动物感染模型试验中评估潜在的ADE风险，该试验应在首次人体临床试验前完成。
（四）免疫学特性研究
作为单克隆抗体，应详细描述抗体的免疫学特性。应基于抗体特别设计相应的检测项目，包括Fcγ受体、人新生儿Fc受体（FcRn）、C1q的结合活性研究，评估Fc介导的功能效应（如ADCC、CDC、ADCP效应等）。ADE风险是中和抗体所特别关注的一种风险，应提供ADE风险评估资料。
五、药代动力学试验
应提供至少一种动物的药代动力学（PK）或毒代动力学（TK）试验数据，获得完整的药时曲线，明确其PK特征。
六、毒理学试验
（一）组织交叉反应
应采用体外试验来评估中和抗体与一系列人体和/或动物组织的交叉反应性。体外组织交叉反应试验有助于毒理学的种属选择。若发现与人体组织有特异性的结合，应进一步研究，如采用与人体相似交叉反应模式的动物开展体内毒理学试验。
（二）安全药理学试验
安全药理学试验可单独进行，也可结合在一般毒理学试验中。若结合于一般药理学试验中，应关注安全药理学指标的检测应符合评价的要求。
（三）一般毒理学试验
新冠中和抗体直接作用于外源靶点，通常不会与人和动物组织/蛋白发生交叉反应，可采用一种动物种属（应说明种属选择的合理性及依据）开展一项短期的重复给药毒性试验用于支持临床试验和上市。
为加快新冠中和抗体的临床转化，扩展的单次给药毒性试验也可用于支持在健康受试者中进行的单次给药的Ⅰ期临床试验。临床试验期间再继续进行重复给药毒性试验，以用于支持后续临床试验和上市。扩展的单次给药毒性试验设计（动物数、检测时间点和终点指标等）应符合ICH M3（R2）的要求。
重复给药毒性试验的给药期限和恢复期应综合考虑人IgG抗体和中和抗体本身的半衰期、临床试验给药方案等因素，进行合理设计。
一般毒理学试验中应进行免疫原性评价，并分析其对PK和安全性评价的影响。
（四）免疫毒性
建议在单次/重复给药毒性试验中进行免疫毒性考察，如免疫细胞表型分析、免疫球蛋白、细胞因子等的测定。
必要时采用体外试验或在体内药效学试验中评估潜在的免疫毒性风险，如体外细胞因子释放试验，在药效学试验中增加安全性评价指标。
（五）制剂安全性试验
在开展临床试验前，应评估中和抗体终产品的潜在溶血性和给药局部刺激性风险，这些试验可单独开展，也可结合在单次/重复给药毒性试验中考察。
（六）特殊毒理学试验
新冠中和抗体通常无需开展遗传毒性、致癌性试验。若在重复给药毒性试验和组织交叉反应试验中未发现明显的特殊担忧，一般不需要开展生殖毒性试验。对于临床拟用于妊娠妇女的或者儿童人群的新冠中和抗体，应至少采用新生儿/幼龄儿童的人体组织开展组织交叉反应试验。
文章来源：法迈医讯
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