临床试验用药物制备、使用和管理

临床试验用药物（investigational medicinal product) 是指在临床试验中被研究测试或被用作参照物的一种含有活性成分的药物剂或安慰剂。包括已批准上市的产品，但其用法或包装与已批准形式不同 （剂型或外包装），或用于未批准的适应症，或用来获得对已批准用法更多的资料。

临床试验用药物的制备、使用和管理是药物临床试验的重要环节。一方面，试验用药的质量与稳定性直接决定着临床试验结果的可靠性；另一方面，与上市销售的药品相比，临床试验用药物给受试者带来的潜在风险更大。GCP明确规定，临床试验用药物的制备、包装 、标签、运送和销毁是申办者的重要职责。而在试验过程中，试验用药的存储、发放、使用、计数管理则是研究者或研究机构的重要职责。

为了保证受试者的安全，保证不出现因生产方面的问题导致安全、质量或疗效方面的缺陷并影响临床试验的结果，确保用于同一域或不同临床试验中的同种试验用药物批与批之间的一致性，许多国家的药品监管部门都要求试验用药物均应在GMP即 《药品生产质量理规范》 （Good Manufacture Practice)的条件下生产。我国现行的《药品注册管理办法》也要求：“ 临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。申请人对临床试验用药物的质量负责。”

本章重点介绍GCP对临床试验用药物的制备、使用和管理的要求，然后介绍如何在GMP条件下制备试验用药物。

1.临床试验用药物制备和管理的基本原则

临床试验用药物的生产、使用和管理应遵循下列基本原则：

• 按照GMP条件生产，保证试验用药的质量和稳定性，避免生产过程中的交叉污染；

• 确保试验用药物在运输、分发、储存、使用过程中不变质、不受污染，过期药物要及时更换；

• 必须严格按照要求进行包装和标识，明显与上市药物相区分，避免误用；

• 包装和标识符合盲法、随机等试验设计的要求；

• 仅用于参加试验的受试者，不得买卖或赠送其他人员；

• 在试验过程中要严格遵循试验方案规定的给药方案分发和用药；

•建立试验用药物的接收、分发、使用、回收、销毁记录和计数制度并做好记录。

2. GCP对临床试验用药物的要求

2.1 试验用药物的制备

申办者应该保证试验用药物（包括有活性的对照药物及安慰剂）的特征符合其所处的开发阶段，按照GMP生产，并以符合试验设计的方式（如随机、盲法）编码和标签。另外，标识须遵从现行管理法规。

申办者应决定试验用药物允许的储存温度、储存条件（如避光）、储存期限，如为静脉滴注给药产品，应给出重组溶媒、重组步骤及给药装置。申办者应把这些决定通知所有各方（监査员、研究者、药剂师、储存管理员）。试验用药物应予以包装，以防止在运输及存储过程中被污染或有不允许的变质。

在盲法试验中，试验用编码系统应包括一个在紧急医学情况下能迅速破盲的机制，但是不允许有难以察觉的破盲。在临床开发过程中，如果试验用药物或对照品的处方有较大改动，则在临床试验中使用新制剂前，应另有一些研究（如稳定性、溶出度、生物利用度）来评估这些变化是否显著改变了药物的药代动力学模式。

2.2 试验用药物的供应管理

向研究者或研究机构提供试验用药物是申办者的责任。但是，在申办者获得所要求的文件（如机构审查委员会或独立伦理委员会及药品监督管理部门的批准或同意）之前，不应向研究者或研究机构提供试验用药物。

申办者应保证在其向研究者提供的书面程序中含有研究者或研究机构应遵守的有关管理和储存试验用药物的指南及其他相关文件。这些程序应写明对试验药物的适当和安全的接收、处理、储存、分发、从受试者处回收并向申办者归还剩余试验用药物的方法（或其他替代的处置办法，但此替代方法须经申办者授权并应遵从现行管理法规)申办者应做到：

• 保证及时将试验用药物送至研究者处。

• 保存试验用药物的装运、接收、处理、归还及销毁的记录。

• 建立并保持试验用药物查找系统，并记录査找结果（如不合格产品追收、试验完成后的回收、过期产品的回收）。

• 建立并保持处理未使用试验用药物的系统，并将此处理记录在案。

• 采取步骤以确保试验用药物在未使用期间性质稳定。

• 试验用药物要有足够的留样，以便在需要时再次证实其规格，同时保存各批样品分析结果和特性的记录。只要产品稳定性许可，应尽可能长时间保留样品直到试验数据分析已完成，或依现行管理法规要求保留，按两者中较长者决定。

2 . 3 试验用药物的使用管理

在试验单位的试验用药物的计数与管理是研究者或研究机构的职责。研究者或研究机构可指派一名合格药师或其他合格人员，在研究者或研究机构的监督下负责试验单位试验用药物的保管、使用、计数和记录。

( 1 ) 试验用药物的接收

研究者从申办者处接收试验用药物时，应委派专人对试验药物进行清点、检查并做好记录。清点时应特别注意是否提供药品的保存条件、试验药物是否均在有效期内、是否附有检验合格报告、包装标签是否完整、盲法试验的盲底信封是否密封和完整等。试验用药的记录应当包括下列内容：

• 试验用药物名称；

• 接收时间；

• 接收数量；

• 剂型及规格；

• 批号及有效期；

• 保存条件及注意事项；

• 破盲码信封及破盲原则；

• 退回申办者的药物；

• 接收人签字及日期。

(2 ) 试验用药物的保存

研究者应按申办者所指明的并符合现行管理法规的要求储存试验用药物。

一般来讲，试验用药物应该保存在专用储藏室或储存柜中。在我国，许多试验机构建立了专用试验药物储藏室，但也有部分单位将试验用药物保存在医院的药房中。如果是后一种情况，则必须将试验用药物严格与普通药品分区保存并做好标识，避免混淆或误用。药物还必须严格按照申办者提供的保存条件保存，如低温、避光、干燥等，并对储存场所或设施（如冰箱）做好监控和记录。

( 3 ) 试验用药物分发与使用

研究者应保证试验用药物只能按照已批准的试验方案使用于受试者。不得将试验药物提供给任何其他除受试者之外的人员。研究者或由其指派的人员应向每一位受试者解释试验用药物的正确用法，并在试验期间定期检査每一位受试者是否按要求正确使用。研究者应保留试验用药物分发、受试者使用及回收的详细记录，包括：

• 受试者的姓名缩写及代码；

• 分发各病人的数量、包装编号及日期；

• 用药开始、停止的日期；

• 用法用量；

• 从受试者处间收的用药后的空包装的数量及未用包装数量；

• 在回收的包装数量不够时，要记录并说明原因；

• 对受试者试验用药的丢失、散落、误用等情况的记录和解释等。

上述记录必须由研究者或发药的药师或护士签署姓名和日期。

( 4 ) 剩余药物的退回或处置

试验结束时，从受试者回收的已用药物的空包装、剩余药物以及库存药物等应一并交监查员带回申办者处理。如果申办者预先同意，也可由研究者就地销毁。这两种情况都要做好记录。

( 5 ) 试验用药物的计数和记录

试验用药物的计数（account)是其管理的重要内容。总的原则是试验用药物的收、发、余、退在数量上要保持平衡。如果不一致时，应及时查找、分析原因并记录原因。研究者（机构）或其指定的药师或其他合格人员应妥善保存有关试验用药物的接收记录、试验用药物分发、保管记录、每一受试者使 用记录以及未用药物返还申办者或其处置方法的记录。

3 试验用药物的GMP生产

鉴于其特殊性，试验用药物的生产除应遵循已上市药品GMP的通用原则外应当增加一些特殊的考虑。为此，美国FDA 1991年发布了 《试验用药物制备的指导原则》[Guideline for Preparation of Investigational New Drug Products ( Human and Animals)],然后于 2003年专门发布了 I 期临床试验用药物的GMP指导意见（Guidance for Industry cGMP Phase I Investigational New Drugs)。欧盟 2003年以GMP附录的形式发布了《临床试验用药品生产指导原则》 (Good Manufacture Practices, Annex 13: Manufacture of Investigational Medicinal Products, July 2003)。我国在《药品注册管理办法》中提出了试验用药应当在GMP条件下生产的要求，但尚未出台针对试验用药物的GMP的具体规定。下面介绍欧盟《临床试验用药品生产指导原则》的主要内容，以供国内企业参考。

3 . 1 质量管理

应根据临床试验用药物的GMP规范和相关指南，以书面规程详细阐述由生产企业或进口商设计、建立或确认的质量管理系统，申办者可以随时查阅这些规程。在产品开发阶段，产品质量标准和生产指令可以变更，但必须保留变更控制的完整记录并可溯源。

 3 . 2 人员

所有与临床试验用药物相关的人员应接受该类产品特殊要求的培训。药品放行责任人应具备广泛的药品开发及临床试验的知识，因其对质量系统负有特别重要的责任。

3.3 厂房和设备

临床试验用药物的毒性、活性和致敏作用可能尚未被人们完全认识，因此，应强化控制所有交叉污染的风险，并将强化措施贯彻到设备和厂房的设计、检査/ 测试方法和清洁可接受的标准中去。采用阶段性生产方式时，应十分注意交叉污染的风险。清洁剂的选择应考虑产品的溶解性。

3 . 4 文件

试验用药物的生产要建立和保存下列文件：

( 1 ) 质量标准和操作指南

应制订质量标准（specifications)、生产处方、加工及包装操作指南 （instructions)。这些文件应尽可能全面地体现已掌握的产品知识。在产品的不同阶段应定期对这些文件进行评估，并在必要时更新。新版文件应综合考虑产品最新的数据、所采用的技术标准及药典的要求，并可追溯以前的文件资料。任何变更都应根据书面规程进行，在书面规程应当阐述变更对质量（如稳定性和生物等效性）的影响；应记录变更的理由，并研究和记录这些变更对产品质量和即将进行的临床试验的影响。

( 2 ) 订单

订单（order）应当由申办者或申办者的代理人向制造商提出，内容包括一定数量单位的产品的生产、包装和/ 或装运方式。订单应以书面方式提出（可传真），要求明确，避免含糊不清。订单应经正式批准，注明产品质量标准，必要时注明相关临床试验方案。

( 3 ) 产品质量标准文件

产品质量标准文件（product specification files) 应当随着产品的开发过程不断地更新，并保证对以前版本的追溯性。应当包括或注明下列文件：

• 起始原料、内包装材料、中间体及成品的质量标准和分析方法；

• 生产方法；

• 中间检验和成品检验方法；

• 批准的标签副本；

• 相关临床试验方案和随机编码（适用时）;

• 和委托方的相关技术协议（适用时）；

• 稳定性数据；

• 储存和运输条件。

上述清单并非完整无缺，其内容将随着产品和开发的不同而变化。上述信息是产品放行人放行批产品的评价依据，因此应当允许他们查阅。当不同的生产步骤在不同的生产地点进行时，根据不同产品放行人的职责范围，可以分别地保存相关生产点生产活动的相关信息的文件部分。

( 4 ) 生产处方和操作指令

生产的每项操作或原料供应均应当有清晰、完整的书面处方和操作指令并做好记录。在非重复操作时，可不必制订基准处方和操作指令。一旦新药获得上市许可，这些书面文件将对制订正规生产的最后版本非常重要。应当采用产品质量标准文件中的信息来制订详尽的生产、包装、质量检验、储存和运输的操作指令。

( 5 ) 包装指令

临床试验用药物一般按照临床试验中每一受试者单独包装。包装的数量包括必要的质检用量和留样用量，应当在包装前确定。为了保证每一产品在每一阶段的数量正确无误，应当做好物料平衡计算。

( 6 ) 生产、检验和包装批记录

批记录应当按照准确确定的操作顺序，保存足够详细的批记录。这些批记录应当含有所有采用的操作程序和所作变更的证明性内容、增加对产品的了解、并改进生产操作的证明性内容。批生产记录应当按照GMP规定的期限保存。

3.5 生产

( 1 ) 包装材料

质量标准和质量控制检查中应当包括有效的措施，以防由于不同批的包装材料外观上差异导致无意的破盲。

( 2 ) 生产操作

在开发过程中，应确定关键的参数，并对生产过程进行过程控制。主要的关键参数和过程控制可从过去的经验，包括前期待开发工作中得到。关键人员应当认真考虑以形成必要的指导并将其持续地纳入生产经验中。确定的参数和控制指标应当客观地基于当时已获得的知识。

生产试验用药物的方法不必完全期望与常规生产一样程度地被验证，但是生产条件和设备应当被验证。对无菌产品，灭菌过程的验证应当和上市产品持同一标准。相似地，当需要时，病毒灭活或去除及其他生物来源的杂质的去除应当按照本领域规定的科学原理和技术规程进行验证，以确保生物技术来源的产品的安全性。

当批次量很小时，无菌制造工艺的验证会碰到一些特殊的情况。此时，培养基灌装量可能为生产的最大批次量。如条件允许，且与模拟工艺的要求相一致，培养基灌装的批次量可增大，以获得更有说服力的结果。通常以手工或半自动化的灌装操作，给产品的无菌特性造成巨大的挑战，因此要强化对操作人员的培训并验证他们的无菌操作技术。

( 3 ) 对照品的适用原则

在作为对照品时，如一种药品被改变，应当有数据，例如稳定性、比崩解度、生物利用度等来证实该药品的原质量特性没有明显的改变。

对照品原包装盒上标注的效期可能不再适用于经过重新包装在不同的包装容器中的药品，其原因可能是新的包装容器对该药品提供的保护效果不同或不匹配。确定新的效期，应当考虑到该药品的性质、包装容器的特性以及将要暴露的保存条件。

这些均应由申办者确定。该效期应当被验证而且不超过原包装的效期。在对照品效期与临床试验周期间还应匹配。

( 4 ) 设盲操作

当产品需要设盲时，在设盲前，应建立并保持设盲和揭盲的系统，以保证必要时能够识别已“设盲” 的产品，包括产品的批号。在紧急情况下，应当能够迅速揭盲。

( 5 ) 随机编码

应当建立用于试验用药物包装的随机码的生成、保密、分发、处理和保留程序以及解码方法，并保留必要的记录。

(6 ) 包装

在临床试验用药物的包装过程中，可能有必要在同一包装线上包装不同的产品。因此，混装的风险必须通过采用合适的程序和/或特殊的设备以及员工的认真培训来降低到最小。

临床试验用药物的包装和贴签与普通上市药物相比更为复杂，也更易出错（且出错后也更难检测），尤其在设盲后试验用药物和对照品外观非常相似时。因此对“误标”的预防措施就尤显重要并因此加强。这些措施包括经训练有素人员的标签核对、包装线清场、过程控制等。

所用包装在试验用药物的运输以及不同试验场所的储存过程中应不发生变质。在运输过程中的任何开启或外包装的撤除行为应当很容易被识别。

( 7 ) 标签

标签应当符合临床试验用药物的法规要求。一般来说，标签上应当包含下列信息（可以减免的情况除外，例如采用中央电子随机系统)

( a ) 申办者、合同研究组织或研究者的名称、地址和电话号码、(咨询产品、临床试验信息和紧急破盲时的主要联系人）

( b ) 剂型、给药途径、数量以及在开放试验中药品的名称、标识符和规格或效价；盲法试验中不能直接标出药品名称，但可以写出两种可能，如“ XXX/YYY” 或“ XXX/安慰剂” 或“ XXX试验药物”。

(c) 批号或确定内容物或包装操作的数字编码；

(d) 其他地方未给出时，识别临床试验、试验中心、研究者和申办者的试验编码；

(e) 受试者识别码/ 治疗码以及相关的随访次数；

(f) 研究者姓名[（ U ) 和 （d ) 不包括时];

(g) 用法说明（可附使用说明书或其他提供给受试者的书面说明

(h) “仅用于临床试验” 或类似字样；

(g） 储存条件；

(j) 使用周期（使用期限日期、失效日期或再检验日期），以月/年格式或其他避免混淆的格式；

(k) “远离儿童” 字样，除非该药物仅用于住院病人。

咨询产品、临床试验信息和紧急破盲时的主要联系人的地址、电话号码如果已出现在提供给受试者的说明书或卡片上，且已指导受试者永远保留这些信息时，可以不出现在标签上。标签上的信息应当以临床试验所在地的官方语言印刷。一般内外包装盒上都应当印刷全部上述内容，下列两种情况可例外：

其一，如果试验用药物在提供给受试者或医嘱者时，既包括外包装也包括内包装，而且两者必须一起保存，在外包装上印有上述信息时，内包装上可以只印刷下列内容：

(a) 申办者、合同研究组织或研究者的名称、地址和电话号码；

(b)剂型、给药途径、数量以及在开放试验中药品的名称、标识符和规格或效价；

(c) 批号或确定内容物或包装操作的数字编码；

(d)其他地方未给出时，识别临床试验、试验中心、研究者和申办者的试验编码；

(e) 受试者识别码/ 治疗码以及相关的随访次数。

其二，如果内包装容器为水泡眼包装或安瓿类的小包装形式，上述（U) 至 （k) 的详细内容无法在其上面标注，则在外包装上印出全部内容；同时，内包装上必须印刷下列内容：

( a ) 申办者、合同研究组织或研究者的名称；

( b ) 给药途径（口服固体可标注）、数量以及在开放试验中药品的名称、标识符和规格或效价；

( c ) 批号或确定内容物或包装操作的数字编码；

( d ) 其他地方未给出时，识别临床试验、试验中心、研究者和申办者的试验编码；

(e ) 受试者识别码/ 治疗码以及相关的随访次数。

 3 . 6 质量控制

由于试验用药物的生产工艺可能尚未标准化或经全面的验证，因此质量检验在保证每批符合质量标准方面责任重大。

质量控制应当按照产品质量保证文件实施，而且符合相关法规的要求。应当实施对设盲有效性的核查并做好记录。每批试验用药物，包括设盲产品，应当按照相应法规规定的期限留样。

应当考虑对每个包装批或试验周期的样品进行留样到临床试验报告已经完成，以保证万一试验的某一部分得到不一致的试验结果时能够确定产品的身份。

 3. 7 批放行

试验用药物只有在合格放行人签发了放行合格证后才能放行。放行人在签发放行合格证时应当考虑以下因素：

•批记录，包括控制记录、过程检验报告以及放行报告，表明产品已符合质量标准文件、订单、实验方案和随机编码。这些记录应当包括所有的偏差和计划的变化，以及随之进行的额外检査或检验，而且经授权人员安装质量体系的要求填写和背书。

• 生产的条件。

• 设施设备、工艺和方法的验证状态。

• 成品包装的检验。

• 在进口后的任何分析或检验结果（适用时）。

• 储存和运输条件的验证和来源。

• 制造商质量体系的审计报告。

•进口国家主管部门核发的证明制造商已批准为进口目的制造试验用药物或对照品的文件。

•上市许可的法规要求、适用的GMP标准以及任何官方GMP符性合证明（适用时)。

• 任何放行人认为有关该批产品质量的其他因素。

• 申办者应当保证合格放行人巳考虑的因素符合相关法规的要求。

3. 8 发运

试验用药物的发运应当按照申办者的发运指令的要求进行。临床试验的放行记录应当由申办者或其代表保留。在临床试验用药物运往试验地之前，应将解码方法交给适当的负责人员。制造商或进口商制订的详细发货清单应当保存，特别要注明发货地址和编号。在将临床试验用药物从一个试验点转送到另一个试验点时应当进行记录并遵循相关的标准操作规程。

3. 9 投诉

当可能因产品质量问题而产生投诉时，其调査的结论应当由制造商或进口商（在与申办者不同时）与申办者共同讨论。该讨论也可以包括质量放行人、相关临床试验的负责人一起参加以评估任何潜在的对临床试验、产品开发过程和受试者的不利影响。

3.10 召回和退货

召回试验用药物的程序和相关记录程序应当经申办者、制造商或进口商(在与申办者不同时）同意。研究者和监查员应当明确各自在召回中的责任。申办者应当保证任何对照品或其他临床试验中用到的药物的供货商能够在供应的药品需要召回时与申办者存在通讯的渠道。

试验用药物应当根据申办者的协议条款退货，并以书面程序的方式规定。退回的试验用药物应当清晰标识并保存在适当控制的专用区域。退货清单应当保存。

3.11 销毁

申办者负责未使用的和/或退回的试验用药物的销毁。因此，未经申办者书面同意，试验用药物不得被销毁。

每一试验点和使用周期内分发的、使用的以及回收的试验用药物的量应当由申办者或其代表进行记录、清点和核对。某一指定试验点或使用周期内未使用的试验用药物，仅仅在对其任何数量差额，进行了调査并得到满意的解释、核对和接收后才能销毁。销毁的过程应当认真记录，保证能够解释任何操作。销毁记录由申办者保存。在销毁试验用药物时，应当向申办者提供标注日期的证明或收条。这些文件应当清楚记录或可追溯到批号和/或病人的编号以及实际销毁的数量。

文章摘自《药物临床试验与GCP实用指南》

       文章来源：法迈医讯

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