从这10家公司，看“基因魔剪”CRISPR技术开发药物的研究现状

3月5日，基因编辑技术领域迎来了一则重大进展。Editas Medicine公司和艾尔建（Allergan）公司联合宣布，基于CRISPR基因编辑技术的在研疗法AGN-151587（EDIT-101）已在临床试验中完成了首例患者给药。该消息的到来再次让CRISPR成为了医药行业人士关注的焦点，因为AGN-151587是世界上第一款在患者体内给药的CRISPR基因编辑疗法。

由于能够简便、可控地对细胞中的基因组进行编辑，CRISPR基因编辑技术问世以来迅速成为了科学研究工作者在基础研究中编辑基因组的有力工具。目前，全球范围已经有很多公司在基于CRISPR基因编辑技术开发创新疗法和诊断技术。本文中，医药观澜将带您一览其中部分公司的在研产品进展情况，以及聚焦的疾病领域。

1、Editas Medicine
Editas公司是由著名学者张锋博士创建的行业领先的基因组编辑公司, 致力于将CRISPR/Cas9和CRISPR/Cas12a(也称为Cpf1)基因组编辑系统的能力和潜力转化为治疗世界各地严重疾病患者的药物。Editas公司的研究和开发工作主要集中在那些治疗手段很少或尚无治疗手段的疾病上，目前拥有11个在研项目，针对眼部疾病、杜氏肌肉营养不良症、神经系统疾病、镰状细胞病、β地中海贫血、癌症等适应症。

目前，Editas已与多家公司建立了合作关系，包括艾尔建（Allergan）、AskBio、BlueRock和百时美施贵宝（BMS）等等，其中与艾尔建合作开发的AGN-151587 (EDIT-101)是Editas公司在研产品线中进展最快的产品。AGN-151587是一款基于CRISPR技术的基因编辑疗法，它将编码Cas9的基因和两个指导RNA（gRNA）装载进AAV5病毒载体，目前正在Leber先天性黑朦10（LCA10）患者中开展1/2期临床试验。3月5日，双方刚刚宣布，AGN-151587已在该研究中完成首例患者给药，这也是世界上第一款在患者体内给药的CRISPR基因编辑疗法。

2、CRISPR Therapeutics
CRISPR Therapeutics是一家领先的基因编辑公司，专注于利用其专有的CRISPR/Cas9平台开发治疗严重疾病的变革性基因药物。CRISPR Therapeutics公司已经建立了一系列的产品管线，涵盖血红蛋白病、肿瘤学、再生医学和罕见病等广泛疾病领域。根据CRISPR公司官网信息：该公司在血红蛋白病领域有一个在研产品CTX001，已进入到临床试验阶段；在免疫肿瘤学领域有3个在研产品CTX110、CTX120、CTX130，其中CTX110和CTX120已进入到临床试验阶段；在再生医学领域，有一款针对I型糖尿病的产品，尚在临床前研究阶段。此外，该公司还有四个针对糖原贮积病Ia型（GSD Ia）、杜氏肌营养不良(DMD)、强直性肌营养不良1型(DM1)、囊性纤维化（CF）的研究项目，正处于临床前研究阶段。

目前，CRISPR Therapeutics已与拜耳（Bayer AG），Vertex Pharmaceuticals和ViaCyte 等公司建立了战略合作关系。2019年11月，CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals联合宣布，CRISPR/Cas9基因编辑疗法CTX001在正在进行的1/2期临床试验中取得积极中期数据：一名输血依赖性β地中海贫血症（TDT）患者和一名严重镰状细胞贫血症（SCD）患者在接受CTX001治疗后，均达到停止依赖输血的效果。

3、Intellia Therapeutics
 Intellia公司正在利用CRISPR/Cas9技术开发创新疗法，以治疗严重和危及生命的遗传病、肿瘤和免疫疾病。依托其自身的基因编辑的体外和体内治疗平台，Intellia公司已经建立了涵盖多种疾病的在研产品关系，并计划在2020年将第一个基因编辑药物推向临床。

根据Intellia公司官网信息，其体内治疗产品线包括三个项目，针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR）多发性神经病和心肌病、遗传性血管性水肿(HAE) 等适应症。其中，治疗转甲状腺素淀粉样变性多发性神经病和心肌病的在研产品NTLA-2001，由Intellia与Regeneron共同开发，NTLA-2001有望成为Intellia公司第一个进入临床的CRISPR/Cas9疗法。
在体外治疗方面，Intellia正在利用CRISPR对细胞进行工程改造，以开发出针对血液癌症和实体瘤的疗法。目前体外治疗产品线包含多个项目，涉及镰状细胞病、急性髓细胞白血病（AML）、实体瘤等适应症。此外，Intellia也在与诺华生物医学研究所合作，开发CAR-T、和造血干细胞(HSCs)等疗法。

4、Beam Therapeutics 
Beam公司成立于2017年，它的创始人是世界顶尖的三名CRISPR专家——哈佛大学的David Liu博士、麻省总医院的Keith Joung博士、Broad研究所的张锋博士，该公司旨在利用基于CRISPR的碱基编辑技术，精确地修改基因组中单个碱基，从而治疗由于单个基因点突变导致的遗传疾病。

Beam是首个利用CRISPR单碱基编辑技术开发全新疗法的公司，其核心技术是能精准地对DNA或RNA上的单个碱基进行编辑。据Beam介绍，其单碱基编辑技术是CRISPR基因编辑工具的全新应用。这项技术有两个关键组成部分：其一是能特异性靶向基因组中任意位点的CRISPR酶；第二个是一类能修改碱基的酶，与经典的CRISPR基因编辑技术不同，这种酶主要涉及对碱基的化学修饰，不会切开DNA或RNA，理论上安全性也更高。
根据Beam 官网信息，该公司有12种在研项目，涵盖β地中海贫血、镰状细胞贫血症、急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）等疾病。此外，其管线中还包括针对肝脏疾病、眼睛和中枢神经系统疾病的潜在治疗方法。到目前为止，该公司所有的在研项目都处于临床前阶段。

5、Caribou Biosciences

Caribou公司成立于2011年，由CRISPR-Cas9系统的先驱者之一，加州大学伯克利分校的教授Jennifer Doudna博士共同创立，致力于利用CRISPR -Cas9系统在疾病治疗等领域开发新型生物技术。Intellia正在利用CRISPR-Cas9基因编辑技术开发用于体内和体外的人类基因和细胞疗法。近期的体外疗法项目包括血液疾病和癌症的治疗。2015年1月，Intellia宣布与诺华公司进行为期5年的研发合作，使用CAR-T和造血干细胞(HSCs)加快基于CRISPR-Cas9的新体外疗法的开发。

6、KSQ Therapeutics
KSQ是一家成立于2015年底的临床前阶段的生物技术公司。该公司在CRISPR技术基础上建立药物发现技术平台，利用其专有的CRISPRomics®平台，KSQ Therapeutics正在开展肿瘤学、免疫肿瘤学、自身免疫性疾病和罕见疾病等疾病领域的研究。

目前，KSQ公司有12个药物研发项目。KSQ把CRISPRomics技术应用在了T细胞上，通过功能分析全面筛查所有基因，确认能够加强癌症免疫中T细胞疗法和药物疗法的若干基因靶点。KSQ研发管线中首个项目就是基于T细胞基因组分析而推出的类似CAR-T的T细胞疗法。这种定向改造的T细胞在多个动物模型中已被证明对PD-1抗性的实体瘤有很高的活性。

7、Emendo Biotherapeutics
虽然CRISPR基因编辑技术能够精准简易地对基因组中的任何序列进行修改，然而作为治疗人类疾病的疗法，它仍然具有“脱靶效应”的安全隐患。此外，CRISPR技术也因核酸酶的特异性而受到限制。Emendo 公司是一家开创性的下一代CRISPR公司，该公司的开发策略则是希望通过一种名为OMNI的技术消除这种局限性，该技术具有等位基因特异性，高活性，且无“脱靶效应”。OMNI技术可在保持高效率的同时实现精准的基因编辑，从而独特地解决中性粒细胞弹性蛋白酶基因ELAN突变引起的先天性疾病，例如严重先天性中性粒细胞减少症（SCN）。

Emendo正在基于这一技术开发高精度的CRISPR核酸酶，该酶不会切割除靶序列以外的DNA。目前，Emendo正在开发血液疾病和眼科适应症的治疗方法，其血液疾病领域有5款在研产品，针对严重先天性中性粒细胞减少症、原发性免疫缺陷、骨髓衰竭适应症，眼科疾病领域有2款在研产品，针对遗传性眼病。此外，Emendo还在探索该技术在癌症中的应用。Emendo已与西雅图儿童医院达成合作，正在进行治疗严重先天性中性粒细胞减少症的临床前开发，其治疗原发性免疫缺陷，骨髓衰竭和遗传性眼疾的疗法也都在计划中。

8、eGenesis和启函生物 
在美国，有超过11万人在等待器官移植来挽救他们的生命，每10分钟就会添加一名新的患者。在中国，每年有30万适合器官移植方式治疗的患者，但是仅有1万多人能够得到器官移植的救治。由美国科学院和工程院双院士、哈佛大学George Church教授，和合成生物学家杨璐菡博士共同创立的eGenesis公司和启函生物，旨在使用世界先进的基因编辑技术对猪的基因组进行编辑，生产可用于人体移植的安全有效的细胞、组织和器官，解决世界器官移植供体严重短缺的问题。

2013年初，启函的创始团队成员即美国团队开创性地把CRISPR-Cas9 在人和其他哺乳动物细胞中实现了基因编辑。2019年12月，启函生物与美国eGenesis公司宣布，十几头经过CRISPR基因编辑的小猪3.0成功问世，它们是迄今为止基因编辑数量最多的动物。这些成功编辑的无PERV病毒猪可以提高人体免疫兼容性，有利于降低猪器官移植到人体时引发的免疫排斥和凝血反应。

9、Sherlock Biosciences
Sherlock公司由张锋等几位在CRISPR技术领域和癌症、传染疾病诊断技术领域的大咖共同创立，致力于提供速度更快、效果更好、价格更低的基因诊断技术。该公司核心技术由麻省理工学院和哈佛大学授权，分别是基于基因编辑技术CRISPR的诊断技术平台SHERLOCK™，和基于合成生物学的分子诊断平台INSPECTR™。

SHERLOCK是张锋博士团队开发的一种基于CRISPR的诊断工具，可以检测多种生物或样本类型的遗传“指纹”，直至达到个位数的阿摩尔级，这可能表明存在样品中的单个DNA或RNA分子。最近，张锋教授团队利用基于CRISPR的技术，开发了一种检测新冠病毒RNA的方法，仅需纯化的核酸分子样本，通过简单的三步，就能在1个小时的时间里完成检测。不过，这项技术还比较初步，尚未在真实患者样本中做过检测，目前不能用于临床上对新冠病毒感染的诊断。

10、Mammoth Biosciences 
Mammoth由CRIPSR研究先驱Jennifer Doudna博士参与创建，旨在将CRISPR技术应用于疾病诊断和基因编辑。Mammoth开发的基于CRISPR系统的诊断手段通过Cas酶和指导RNA（guide RNA）系统来寻找与疾病相关的特定DNA或RNA序列，当Cas酶发现这些特定序列后，会对这些序列进行切割，同时会切割一种报告分子，导致报告分子发出荧光。这种诊断方式可以用于任何产生DNA或者RNA的样本，应用范围十分广泛。

目前，Mammoth应用三种CRISPR蛋白，分别是Cas12，Cas13，和Cas14。不同的Cas酶具有不同的活性和特异性，例如Cas12能够切割双链DNA，Cas13能够切割单链RNA，而Cas14作为迄今为止发现的最小的CRISPR蛋白，能够切割单链DNA。这些蛋白的发现让Mammoth在设计诊断测试时能够有更多的灵活性，针对特定诊断目的运用相应的Cas酶。2020年1月，该公司刚完成了4500万美元B轮融资，用于开发治疗和诊断的下一代CRISPR产品。

由上可以看出，基于CRISPR基因编辑技术开发创新疗法和诊断技术大部分都还处于比较早期的研发阶段，希望在科学家、企业等各方的努力下，人类可以早日将CRISPR这项突破性技术开发成为造福患者的创新疗法！

       文章来源：医药观澜

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