一批GMP问答发布，包括模拟分装，临床试验用药GMP要求等

近日，中国国家药监局审核查验中心新增4则问答，包括如下：

• 冻干制剂无菌工艺模拟试验的培养基选择

• 临床试验用药物的GMP要求

• 工艺中使用到并最终去除的溶剂（如乙醇）的要求，是否需要符合药用辅料要求？是否需要选择在CDE辅料平台备案？

• 同处方比例不同规格药品组合批次的验证要求

此外，FDA新增CGMP问答：QC部分，包括如下：

• 什么物料可以作为色谱分析系统校正标准品？

• 什么物料可用于系统适用性检查？

• 可以对样品进行“试验性进样”吗？

具体问答如下：

国家药监局8月更新GMP问答

标题：冻干制剂无菌工艺模拟试验的培养基选择

咨询内容：中心老师，您好！冻干制剂冻干结束时基本为真空状态下压塞后轧盖，请问在无菌工艺模拟试验时是选择需氧胰酪大豆胨液体培养基（TSB），还是选择厌氧硫乙醇酸盐液体培养基（FTM）呢？谢谢回复！

回复：您好！

1、冻干过程的进箱、冻干、出箱操作是冻干制剂无菌工艺一部分，因此应在无菌工艺模拟试验中模拟产品的冻干操作过程。冷冻可能使培养基捕获的微生物受损，影响其生长，因此方案设计时应给予考虑和评估。如影响明显，则不推荐模拟冷冻过程。模拟冻干时，必须考虑真空度、维持时间及温度。一定温度下的真空度会使培养基沸腾，应避免这种情况的发生。

2、模拟冻干操作过程有以下两种模式，企业应基于风险评估设计模拟的方式。一是缩短维持时间模式。即培养基灌装到容器中，半压塞，将容器转移至冻干机内,在冻干机箱体内部分抽真空，维持真空状态的时间短于实际冻干周期，然后箱体破空（可依据产品特性设计破空次数），在冻干机内完全压塞。应当有预防性措施确保培养基保持在有氧状态以免阻碍微生物生长的情况发生。此模式关注了风险最大的装载和压塞操作，但模拟冻干的时间较短，可能导致污染风险低于正常生产。二是全程维持时间模式。即培养基灌装到容器中，半压塞，将容器转移至冻干机内,模拟正常的生产的冻干时间，在冻干机箱体内全部或部分抽真空，箱体破空，在冻干机内完全压塞，转移至下道工序密封。此种模式为全程模拟，和实际生产一致。但应关注长时间真空可能导致培养基水分挥发过度，可能降低微生物回收率，且较为费时。因此，按照产品是否在严格的厌氧条件下操作来选择培养基，无菌操作在严格的厌氧环境中进行时 (即氧气浓度低于0.1%)，应考虑采用厌氧培养基，如硫乙醇酸盐液体培养基 (FTM)，其余可正常选用TSB培养基进行。冻干产品可在冻干模拟中部分抽真空，然后破空完全压塞。

标题：临床试验用药物

咨询内容：老师，您好。有以下问题想向您请教：1.《药品注册管理办法》中，对于用于临床试验的药物的制备，生产车间满足GMP条件即可。并不要求制备车间一定通过GMP认证。但是《化学药品新注册分类申报资料要求》（试行）：（2016年第80号 2016年5月4日发布）中规定，注册分类1、2、3类证明性文件：（1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件，需要GMP证书复印件。请问按照那个标准执行？

回复：您好！根据《药品注册管理办法》，临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。应按照《药品生产质量管理规范》的要求组织生产，临床试验用药物的特殊要求可参考2018年7月12日国家药品监督管理局发布的《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》。药品注册申报资料的相关要求建议向药品注册管理有关部门咨询。

标题：新药片剂工艺中使用到并最终去除的溶剂要求

咨询内容：尊敬的审核查验中心老师：我司有1个化药一类片剂品种，在包衣混悬液中选用乙醇作为溶剂，且在工艺中将最终被除去。我们认为这种情况下乙醇不是制剂的最终成分，仅为工艺需要，可以视为非药用辅料，即不需要符合中国药典中关于辅料乙醇的要求（即非药用级别），也无需选择在CDE辅料平台备案的厂家。此外，乙醇在产品中的残留量应以中国药典0861或ICHQ3C作为限度要求。请问这种理解是否正确？是否可以采用食品级乙醇？乙醇的资质需要提供哪些？请老师给些建议。

回复：您好！药用辅料应当符合相关的标准要求，以保证产品质量。具体建议向药品审评部门咨询。

标题：不同规格药品批量划分

咨询内容：背景：有一口服速释片剂，大规格和小规格为等比制剂。问题1：验证批及商业批是否可按照大规格和小规格一起湿法制粒、总混后，再根据各自的片重、片型进行压片。问题2：如果商业批可这样操作，请问今后是否必须以这样的形式进行生产，是否可更改为单个规格？需要进行其他补充验证吗？

回复：您好！首先，应当按照批准的生产工艺组织生产。关于验证，药品GMP确认与验证附录第二十一条规定，采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应涵盖该产品的所有规格。第二十二条规定，工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。企业首次工艺验证应当根据产品上市批量对所有规格产品进行验证。

FDA新增CGMP问答：QC部分

1.     What material can be used as instrument calibration standards for chromatographic systems?  

什么物料可以作为色谱分析系统校正标准品？

For chromatographic systems, instrument calibrationstandards should be chosen from highly purified materials that are well characterized and can be accurately weighed. Standards can be compendial (from USP) or non-compendial (e.g., from NIST, a chemical supplier, or produced in-house). Substances obtained from a chemical supplier or produced in-house should be purified and characterized using validated purification processes and validated characterization methods. Purification is necessary because impurities can add variation and interfere with analytical methods. Finished dosage forms generally should be avoided as standards because excipients in the finished dosage form may interfere with analysis. 

对于色谱系统，仪器标准标准品应从已知特性可准确称量的高度纯化的物料中选取。标准品可以是药典（来自USP）或非药典的（例如，来自NIST，化学品供应商或自制）。来自化学品供应商或自制的物质应采用经验证的精制工艺和经验证的特征鉴别方法经过纯化和特征鉴别。精制是必须的，因为杂质可能会增加分析方法的波动性，对分析方法形成干扰。通常应避免使用制剂作为标准品，因为制剂中的辅料可能会干扰分析。

2.  What material can be used for system suitability?  

什么物料可用于系统适用性检查？

FDA expects system suitability to be checked using qualified primary or secondary reference standards and any materials necessary to ensure adequate method performance. A new batch of highly pure reference standard material (e.g., from a chemical supplier or produced in-house) should be qualified against the primary reference standard. Finished dosage forms or APIs that have not been qualified as reference standards should not be used for system suitability testing. Even when API or a finished dosage form has been properly qualified as a reference standard, it should not be used for system suitability testing if it is from the same batch as sample(s) being tested. Written procedures must be established and followed (21 CFR 211.160 and 211.194). All data — including obvious errors and failing, passing, and suspect data — must be in the CGMP records and subject to review and oversight. Records must be complete (e.g., 21 CFR 211.68(b), 211.188, and 211.194) and subjected to adequate review (21 CFR 211.68(b), 211.186(a), 211.192, and 211.194(a)(8)).

FDA要求使用经过确认的一级或二级对照品和任何必要的物料进行系统适用性检查，以确保方法性能充足。对于新批次的高纯度对照物料（例如来自化学品供应商或自制）应采用一级对照品进行确认。未确认为对照品的制剂或API不应用于系统适用性测试。即使API或制剂经过适当确认成为对照品，如果是来自待检样品相同批次，则亦不能用于系统适用性检查。应制订并遵守书面程序（21XFR211.160和211.194）。所有数据——包括明显错误和不合格、合格和可疑数据——均必须记录在CGMP记录里，并接受审核和监管。记录必须完整（例如 21 CFR 211.68(b), 211.188, 和 211.194）并经过足够审核（21CFR 211.68(b), 211.186(a), 211.192, 和 211.194(a)(8)）。

3.  Is it ever appropriate to perform a “trial injection” of samples?   

可以对样品进行“试验性进样”吗？

No. FDA has observed at some drug manufacturers the practice of a trial injection where a sample of a lot is injected into the chromatographic system with the intention of obtaining an unofficial result (e.g., passing or failing). This is in contrast to the appropriate practice where an injection of a standard is performed with the sole intention of determining if the chromatographic system is fit for purpose. The injection of trial samples is not acceptable, in part, because all data from analysis of product samples must be retained and reviewed (21 CFR 211.22, 211.165, 211.192, and 211.194). Furthermore, uncertainty about system performance may also suggest a potential insufficiency of the method’s design, validation status, analyst training, equipment maintenance, or other fundamental problem(s) in the laboratory that should be promptly corrected.

不可以。FDA已在有些药品生产商处发现其试验性进样以得到非正式的结果（例如合格或不合格）的做法。这与采用对照品进样的合适做法是相反的，采用对照品只是为了确定色谱系统是否适合其用途。试验性进样是不可接受的，原因之一就是产品样品分析的所有数据均必须保存并经过审核（21 CFR 211.22, 211.165, 211.192, 和211.194）。另外，系统性能的不确定度亦说明方法设计、验证状态、实验人员培训、设备维护可能是不充分的，或存在其它实验室基本问题，应及时整改。

Column conditioning does not involve injecting a sample from a lot and is not considered a trial injection. When its use is scientifically justified, column conditioning should be fully described in the method validation package as to the conditions needed to make the measurement (i.e., based on data from the method validation) and should be clearly defined in an approved and appropriate procedure. Only validated test methods that demonstrate accuracy, sensitivity, specificity, and reproducibility may be usedto test drugs (21 CFR 211.165(e)). Consistent and unambiguous injection nomenclature should be used, and all data from the column conditioning, including audit trail data, should be maintained and subject to review.

对于不采用待检样品进样的色谱柱条件平衡，不属于试验性进样。如果其用途经过科学论证，则应在方法验证中完整描述检验需要达到的条件而需要执行的色谱柱平衡要求（即，基于方法验证的数据），并应在适当的批准程序中明确规定。只有经过验证的检测方法，证明了其准确度、灵敏度、专属性和重复性，才可用于检测药品（21 CFR 211.165(e)）。应使用清楚一致的进样命名，柱平衡的所有数据包括审计追踪数据，均应保存并经过审核。

Therefore, FDA considers it a violative practice to perform a trial injection (including under the guise of column conditioning). FDA also considers it a violative practice to use an actual sample in test, prep, or equilibration runs as a means of disguising testing into compliance.

因此，FDA认为试针是违规的（包括打着色谱柱平衡的旗号）。FDA还认为使用实际待检样品、样品溶液或平衡运行作为掩盖“检验直至合格”的手段是违规的。

       文章来源：GMP办公室

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