FDA 发布疫情期间制药企业复工复产指南

美国 FDA 于 9 月 10 日发布《COVID-19 公共卫生紧急事件期间恢复正常的药品和生物制品生产运行》指南，关注疫情下恢复生产，缓解药品短缺并完成隔离批次的质量保证活动。

FDA 在指南中建议，随着 COVID-19 疫情的消退，制药企业在恢复全面 GMP 药品生产运营之时，应优先考虑生产容易短缺的药品。疫情期间无法完全确保质量，这意味着存在隔离批次，在放行之前需要进行额外检测；如果没有进行额外检测，则可能意味着有些批次需要召回。FDA 指出，大流行期间供应中许多出现质量缺陷的情况将需要得到充分评估，而在场地 GMP 方面的任何差距都需要得以解决。FDA 强调，在大流行期间或之后，制药商对于是如何保证其产品质量的必须予以记录。另外，指南还讨论了大流行期间可能发生的 GMP 合规性下降，但指南也避开了一个问题，即，在检查恢复时，FDA 会如何应用执法自由裁量权。

FDA 的指南反映了行业顾问和律师一直关心的一件事，即，制药公司应制定正式的新冠疫情后恢复和补救行动计划。五月份的一个专家小组曾讨论如何制定此类计划并从大流行期间积压的 GMP 工作中恢复过来。

指南提供了有关纠正在 COVID-19 公共卫生紧急事件期间延迟、减少或以其它方式改变的 GMP 活动的优先级。FDA 指出，紧急情况可能会给制药商带来员工疾病和缺勤、旅行限制、场地关闭以及供应链中断等方面的挑战。企业采取的诸如隔离、社交疏离等抑制新冠病毒在生产设施中传播的措施也可能会导致妨碍生产操作和合规性活动。FDA 承认，为避免关键药品短缺，企业可能需要进一步减少、延迟或改变某些生产和质量保证活动。

FDA 在指南中重点提及其在 2009 年 H1N1 流感流行之后发布的《高缺勤率对医疗必需产品可及性的影响规划》指南（2011 年 3 月发布），指出，“该指南建议修改与具体批次无关的 GMP 活动。”FDA 指出，“高缺勤率”指南建议，在必要情况下可变更非关键批次的具体活动，只要制药商证明其合理性或风险评估表明“建议的变更不会降低可接受的产品质量保证”。尽管“高缺勤率”指南为在公共卫生事件后恢复正常运行提供了一般性考虑要点，但 FDA 表示，此次发布的新指南提供了更详细的建议，以适应从 COVID-19 大流行中恢复的情况。FDA 表示，制药商应遵循已确立恢复正常运行的计划，并对于到什么时候可以维持正常运行给出合理预期。

FDA 建议，使用基于正式风险评估的风险管理方法，对恢复 GMP 合规活动提前做出计划。FDA 在指南中列出了几个要点：

· 优先生产短缺或有短缺风险的药物；
· 需要牢记的是，一些活动必须在恢复生产之前安排，例如偏差解决，确认有充足的原料药供应；
· 准备好随着优先级的变化或获得新信息而修订恢复计划。

企业应该已经制定恢复计划，并将其作为紧急计划或业务连续性计划的一部分。如果没有，企业将必须同时计划和执行运营恢复，FDA 将这一工作称为次优但又必要的准备，以应对之后的大流行。企业应将任何必要的补救措施纳入计划，同时要记住重新启动批生产和生产短缺药品的优先事项。企业应有一个实施时间表；变更应得到质量部门的批准；应有产品缺陷的常规报告；应根据需要召回产品。并应告知 FDA 任何产品停产或中断。
指南指出，制药商应在关键 GMP 活动被延迟、中断或减少频率的时候隔离批次，直到企业可以检测关键质量属性，调查关键偏差并评估关键操作或物料未经批准的变更。这包括从供应商和承包商那里获取有关他们在大流行期间可能对服务和物料进行的变更的信息。指南提供了一些示例问题，对于某些类型的问题应考虑这些示例问题。

如果由于与大流行有关的问题而未解决对非关键药品的偏差调查，FDA 在指南中提出应考虑是否扩大调查范围，以弥补在工作人员缺勤时丢失的信息，或者是否在延误期间问题变得更加严重了。另外还需要考虑以下问题：大流行驱动的短期运营变化是否可能增加了产品质量风险，以及由于大流行病导致的调查程序是否需要更新。

对于延迟、减少或可能不太准确的非批次检测，FDA 建议考虑对药品质量的可能影响以及是否需要进行额外检测，例如对不太关键区域的环境监测或通常非常稳定产品的常规稳定性检测。

关于运营或供应链中断，FDA 要求企业考虑是否在企业的变更管理计划内处理了变更，企业是否需要调查相关批次是否适合放行，以及是否可能进行额外的稳定性检测以防止任何潜在的风险。

FDA 指出，在大流行期间，API、辅料、原始物料（例如，起始物料、试剂或溶剂）或其它物料（例如，中间体、工艺辅剂以及包装和标签材料）可能会出现供应链问题。制剂生产企业应注意其供应链中的任何运行或物料变化，尤其是在需求增加可能为经济动因的掺杂创造机会或驱使供应商提供纯度较低的替代物料的情况下。密封件破损或包装出现不同可能是警示信号 , 运输过程中的温度或湿度漂移也可能是警示信号。

如果制药商由于大流行旅行限制为无法对供应商进行现场审计，则 FDA 要求企业考虑是否可以远程审计、再评价或修订质量协议，执行更多检测 , 甚至更新企业的供应商资质认证程序。

另外指南中还提到与设施和设备或其维护计划变更有关的问题，例如公用系统中断是否可能增加污染风险；是否增加了屏障以保护设备操作员不受病毒侵害 , 但屏障措施并没有经过确认；以及清洁和消毒程序是否发生了变化。此外，FDA 建议研究对于现场设备维修的替代方法，以及预防性维护延误的影响。

       文章来源：识林

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