《蒲答》论坛问答一周精选（2019年8月20日-9月2日）

[工艺技术]问：咨询各位大神问题，在生产空白对照批时，是否需要相关的工艺规程和批记录，是否需要相关的文件支持？需要做哪些工作，谢谢各位大神解答，我好像找不到类似法规的条款。我们这里打算说做就做了，我主要是为了说服他们！

答：zk8031：需要有工艺规程和批记录，这是GMP理念的问题，操作要有依据，那就是工艺规程，做了要有记录，就是批记录。

guoyanmeng: 肯定需要，安慰剂也是临床试验用药啊，GCP上是不是有？

歪楼：临床用药制作要符合GMP，说做就做的，是把四个最严当放屁呢？赶紧学习新法十一章。

[质量控制QC]问：标定0.1mol/l的氢氧化钠滴定液，标定的时候结果保留小数点后几位 ？ 平行范围是多少？（做二氧化硫用的）

答：lhd000000：标定工作应由初标者（一般为配制者）和复标者在相同条件下各作平行试验3份，且3份结果的相对平均偏差≤0.1%；初标平均值和复标平均值的相对偏差≤0.1%；标定结果按初标与复标平均值计算，取4位有效数字。

[验证]问：请教各位老师，工作中有没有遇到相关问题的，都是怎么解决的。生产线部分设备中药、西药公用，这类设备清洁验证目标化合物怎么选择？限度的计算中西要在一个矩阵里，这样算是否合理？共线品种西药相当中药是不是风险更大？小职员不能决策中西药分开设备生产，在现有条件下怎么能尽量做好这类设备的清洁验证？

答：北重楼：这个得根据共线品种的活性、毒性、可清洁性、溶解性、连续生产批次数、批量等进行评估。

阳光/mg男孩：中药，西药共线，清洁验证很难做。主要是，中药成分复杂。不建议中药与西药共线。随便抓都能抓出问题。你能确定你中药哪些成份？这些成份都没残留到下批产品中？

歪楼：中药成分说不清道不明，口服还凑合，注射就算了。

[验证]问：看到网上和别的公司的模板，关于洁净服清洁效果的确认项目有（1）洁净服各个部位进行目检；（2）洁净服各个部位清洁后平皿取样检测微生物；（3）存放若干天后（即清洁效期）进行平皿取样检测微生物。

本人公司均为D级洁净区的，目前默认的清洁周期是3天。疑问如下：清洁效期是指的清洁后的洁净服在洗衣房的洁净区存放的时间，工人在一个清洁周期内洁净服微生物是否超标要不要做验证，即三天之内微生物的情况如何是否需要进行定期取样检测；还是跟纯化水消毒确认一样，在这次清洗完进行取样，在下次清洁前进行取样；亦或是不需要检测，只需要检测上述三样即可，请各位大佬指教一下。

答：lilian2007177：个人感觉，你的意思表达的不太合适导致大家误解了；你看的别家的清洁效期是清洁后不穿戴的情况下就那么放着的有效期；你规定的清洁周期是3天，是指你清洁晾干以后可以穿三天再洗，洁净服干燥状态下存放多久算超出有效期你没有规定，或者你规定的清洁状态和穿戴状态下都是3天； 你这个是需要两个验证的，一个是清洁后不穿，干燥存放，然后过效期后监测微生物状态；另一个是穿戴时限，这个你可以暂定一个穿戴时限，然后到时测员工穿着时的表面微生物是否符合该洁净级别下的表面微生物；一般情况下，大家的洁净服都是穿一次洗一次，不会存在连续穿3天的情况，所以还是建议你以一个班作为穿戴效期吧。

歪楼：加时赛是有时间上限，但一进球也就突然死亡！

[生产制造]非最终灭菌无菌产品药液的无菌过滤器个数需要和TSB实验的无菌过滤器个数保持一致吗？能提供下法规要求吗？

答：lilian2007177：法规不会说这么细，需要自己设计方案，气体除菌滤芯肯定是一样安装，液体的话，看你有几级过滤，如果是冗余过滤系统，最起码主过滤器要拆掉然后做模拟灌装试验，因为从冗余过滤器开始就要保证无菌状态了，如果你还带着主过滤器，无法证明冗余和主过滤器之间的无菌状态了。

[设施设备]问：纯化水系统制水设备制出的水微生物不符合标准，原水、保安过滤、一级水质、二级水质等均不合格，怎么解决，目前设备厂家建议更换滤膜，但更换后效果不明显，现在我们将原水进行了处理，保安过滤更换了，一、二级更换，分配系统进行了消毒，但效果还是不好，是不是我用的膜质量不好。

答：x768109133：可以试着排查下预处理部分的设计，是不是有特别的可能残留死水的设计（虽然纯化水制备系统前无3D要求），检查下原水的水质情况，参照楼上的增加原水消毒装置（加药装置）。 再看下活性炭过滤器是否正确消毒，填料（活性炭）是否符合要求？按目前的理解，微生物主要靠活性炭过滤器还有加药装置控制。 建议参照《药品GMP指南：厂房与设备》中“水系统”部分。 排查完毕，建议再咨询厂家看看。

A半真半假半疯癫：首先考虑原水是否符合市政供水，也可以在原水投放次氯酸钠杀菌，如果还不可以可在原水处理后达到市政供水条件，在检查原水水质，也可在设备厂家指导下对整个系统分段进行化学清洗，重点是反渗透及之后的系统，然后再看看情况，估计后面污染严重

歪楼：厂家建议以赚钱为主要目的。

[生产制造]问：新建企业在工艺规程还没健全的情况下，就做出URS和DQ，程序对吗？没有工艺规程做支撑URS和DQ有依据性吗？

答：边地伯爵：URS和DQ只是设备的采购选型的前期文件，理论上这两个东西出来时，设备还不知道在哪，和工艺规程没啥么关系。但是又反过来，如果没有确定的产品和工艺，乱买设备岂不是又违反了QBD的原则。问题是你要是没有设备，又怎么做工艺规程 ，仅凭小试中试的参数么？真正的工艺规程不是应该工艺验证后再确定么？look，这就是一个先有鸡还是先有蛋的问题。

happy963852：一般新建企业应该先做“三同时”，在三同时里面就有相关的要求，比如说项目的立项，立项里面就涉及到工艺等要求，没预期的产品，你咋个立项？所以，是现有工艺，在有设备，或者说，有预期的工艺，在此工艺的前提下，开展你的URS,再到你的DQ。

歪楼：因为未知，所以探索，因为探索，所以未定。

[工艺技术]问：冻干产品正常生产状态是不跳塞的，但是到了TSB模拟灌装时，因为不抽真空，没有负压，在冻干机里待一段时间就跳塞了，有遇到这种情况的吗？除了加大真空，增加负压，还有其他办法吗？

答：划水的雨：这个得根据你灌装机的实际情况来考虑，入柜后经过升华过程，在模拟灌装过程中TSB会掺杂空气，受热后有明显的膨胀现象，那么解决问题一般过程中可以自己拟定一个冻干的模拟程序，跳过升温阶段，当然最直接的建议就是还是自己抽一下真空比较好，毕竟你模拟灌装的程序，检查的时候你还得重新写个管理的SOP或者操作权限来限制你的生产人员怎么避免不会误操作。

yc20160802：TSB模拟灌装压塞前也要抽真空，但是真空度不要太高，抽到毫巴级。

[生产制造]现在做设备确认、设备清洁验证、工艺验证都得有风险评估啦，失败模式效果分析、HACCP（工艺验证）......都在用，但是未必都在研究风险评估，比如，采取措施后严重性是否可以降低的问题，你能说明白吗？
1.个人观点：
采取措施后严重性是可以降低的。
2.法规依据：
ICH Q9 中第11页有相关描述(风险降低：其是着眼于当风险超过了某个特定(可接受)水平(见图1)后缓和或避免质量风险的过程。风险降低可能包括用于减缓伤害的严重性和概率所采取的行动。改善危险因素和质量风险可检测性的过程也可能作为一个风险控制策略中的一个部分。通过实施风险降低措施，新的风险可能被引入到系统中或者显著增加其它已经存在的风险。因此，在实施风险降低过程后，可能会适当地返回到风险评估中对风险中任何可能的改变进行辩识和评价。)
3.严重性降低方法理解：
我们讲采取措施后严重性可以降低不是泛泛的采取个措施就可以将严重性降低了，那么怎样才可以在采取措施后将严重性降低呢？
先举个例子：旋转蒸发器清洁时使用毛刷，毛刷还不能保证材质是不脱落纤维的那种，清洁后转瓶内表面容易有毛，转瓶使用时容易造成毛进入产品中的情况，造成产品不合格，风险评估严重性为4，采取的措施是更换材质是不脱落纤维的毛刷用于设备清洁，采取措施后严重性降低为2.
所以：风险评估采取措施后严重性可以降低的方法是：变更！变更！变更！重要的事情说三遍！

答：冷雪无情： 出车祸死人 这个严重性就是很高 安全带 降速 气囊 定期车检等等只是降低了整个事故发生后的风险 车祸死人本身的严重性并未降低 严重性与风险程度并不等同 当然 这个问题一直在探讨 依据都有 其实无意义。

hqs0110：从我接受到的风险评估中和我自己对严重性的认识中，个人认为，严重性是不能降低的，严重性指的是发生了这件事后的严重程度，而对于严重性我们只有两个结果要么发生，要么不发生，只要发生了，那么这件事情的严重性就是不变的。而我们只能间接的通过其他方式降低这件事情发生的概率和增大这件事情的可检测性，来降低风险，RPN=S*O*D，S从首次评估定下来就是一个定值了，只能改变O和D的值。

关禁闭：最高车速200码改为5码，撞到人的严重性降低了吗？

歪楼：举例不当，应该是看掉的毛大小会不会阻塞血管，或者材质里有无基因毒性杂质？

[质量控制QC] 对照品管理

作为一名刚毕业大学生，怎样才能把400多种对照品管理的比较好，既简单又明了，又不会耽误太多的时间。

答：915_雨：用好Excel帐便于筛选管理。柜子划块分类存放，方便找。

zx-victoria：分类管理，利用Excel,名称、接收日期、数量、有效期、用途等信息，同时可以设置函数显示失效日期及提醒功能，这样的话方便盘点和采购。

歪楼：细心认真是新人必备基础。

[生产制造] TSB模拟灌装时跳塞

问：冻干产品正常生产状态是不跳塞的，但是到了TSB模拟灌装时，因为不抽真空，没有负压，在冻干机里待一段时间就跳塞了，有遇到这种情况的吗？除了加大真空，增加负压，还有其他办法吗？

答：划水的鱼：这个得根据你灌装机的实际情况来考虑，入柜后经过升华过程，在模拟灌装过程中TSB会掺杂空气，受热后有明显的膨胀现象，那么解决问题一般过程中可以自己拟定一个冻干的模拟程序，跳过升温阶段，当然最直接的建议就是还是自己抽一下真空比较好，毕竟你模拟灌装的程序，检查的时候你还得重新写个管理的SOP或者操作权限来限制你的生产人员怎么避免不会误操作。

歪楼：也可能是硅油太多，因为没压力，所以世界那么大，胶塞想去看看罢！

[质量控制QC] 液相色谱仪检测问题

问：各位前辈，在用液相色谱仪检测含量是发现进样小瓶瓶盖垫片破损严重，导致未检测到主峰，有什么原因导致这种结果呢？

答：学无止境lx：你的结果和问题是未检测到主峰，同时发现的现象是进样小瓶瓶盖的垫有破损。未检测到主峰的原因很多，如：排液阀为拧紧，进样系统有问题，波长错误。判断小瓶瓶盖上的垫破损 是否 导致未检测主峰，需要看你用哪家的仪器，以及进样原理，我感觉不是这个原因导致的未出峰。你可以从我上面列出的原因大致推断一下。

苏su：瓶塞堵塞了进样针导致未进样品，无主峰，以前也遇到过，看一下瓶盖与瓶的组合是否合适，一般是混用瓶塞、瓶盖导致的。这个得从硬件上或者管理上下手。

歪楼：原因就在问题里，垫片呗！

[确认&验证] 冷库确认一般布置多少个温度探头？

问：最近做冷库确认，温度验证仪的探头线比较短，所以想用无线的探头，但是无线的只有9个探头，和验证QA讨论，验证QA说探头少了，所以我想了解一下冷库确认一般布置多少个探头比较合理。谢谢各位了！

答：枫林之秋：面积较小（一般25平以内），物料存放较矮（不超过两米）的仓库也得12个吧，再少不好布点了：四周8个，几何中心1个，探头处或风机出风口1个，门口最好不少于2个，这还没考虑特殊情况（考虑化霜、灯、窗，死角等）。另外不知道你在哪，现在做有点晚了。

青衣浊酒：你可以问他，为什么少了啊？一般是根据面积。但是这个确实没有明确的规定，风险评估决定用多少探头。-------------简单的说就是看心情。

参考：仓库温度分布验证指南.pdf

[无菌&限度检查] 请问各位大佬，培养基使用前是怎么保证低于45℃的呢，凭经验凭手感？

问：上次有个检查老师提到过这个问题，平时都没有注意，请问各位大佬公司是如何判断的呢，现准备购买一台恒温箱放置在检测室，设定温度45℃，用于培养基恒温使用，可行性如何？有没有推荐的小箱子呀？

答：yhdaizy@163.com：两种方式，经过验证的存放方法，比如灭菌后室温放置12小时，如果多次确认均在40℃左右，规定最短放置时间并有记录。或者是买个红外温度测试仪，使用前测试温度，低于45℃，即可。如果是实验前需要加热溶化的，还是向你们计划的，买个培养箱，设置43℃，一般培养箱的温度波动范围是正负1，也就保障了45℃以下，只要确定溶了即可，培养箱有温度确认，温度一定在45℃以下

歪楼：无处不在的仪器商去哪里了？

[验证确认问：1、共线设备有粉碎机、筛分机、混合机，有的产品用粉碎机、混合机，有的产品用筛分机、混合机，有的产品就用混合机。使用单位面积残留限度计算公式时，这个公式里面公用接触面积怎么计算？是算所有设备的总的面积？还是单个设备的面积？还是按照不同组合分别计算？

2、下批产品最小批量问题：比如我们粉碎完氯化钾，下批次粉碎氯化钠，一次投料25kg粉碎，总共会有500kg需要粉碎，那我计算单位面积残留限量时，下批产品最小批量是25kg还是500kg计算？3、擦拭回收率问题：擦拭液的配置是根据什么配置的？是按照单位面积残留限度值定的吗？那我不同设备验证同一个元素，残留限度不同，难道擦拭液都得配？

答：小石头p07：1、按照最严的计算，算所有设备的总面积；或者算两两之间的共用设备的面积，但是最后选择最严的限度。

2、用500计算，最小批量用的是“批量”，不是投料量。

3、一般来讲，配制溶液浓度越低越难回收，所以建议浓度控制在检出值在定量限以上就行。仅供参考。

歪楼：做多没坏处，做少看水平，主要是忽悠水平。

[质量保证QA]问： 细菌内毒素能否被过滤去除？

答：火舞精灵：可以。常见的去除原料药内毒素的方法有离子交换法、有机溶剂析晶法、超滤法、吸附法和高温灭菌法等。

lilian2007177：普通的过滤去不掉，至少除菌级滤芯没有除内毒素的功能，至少超滤才可以。

快活王：活性炭过滤可以将内毒素吸附掉，普通的过滤去除不了，除菌过滤器都过滤不掉。洗涤也可以去除内毒素，但是洗涤方式一般都适用于包材或者其它工具，对于产品来说，活性炭吸附应该算是比较方便经济的方法了。个人建议，经供参考。

歪楼：大路千万条，为何专走过滤这一道。

[质量保证QA] 问：我想问一个问题：我的纯化水系统每年定期验证七天为一周期，一共3周期共21天，因有中秋节，先做一个周期的，中秋节回来后再做剩下的两个周期，这样可以吗，是不是不连续不行啊？

答：得过且过：想问一下：你们的消毒周期是多久一次？是否超过了一次验证的测试阶段（21天）？是否超过了28天？如果消毒周期在21-28天之间的话，建议你安排到节后执行；对于造成的水的验证有效期过了的问题，可以写个说明（前提是保证超期这段时间水未被用来使用）；如果节后有生产的话，就同步执行，待水的验证报告批准后再放行相应的产品；如果消毒周期是每周进行一次消毒的话，节前做一周，节后再做两周也是可行的，不过要注意过节的那周水系统要正常执行消毒。

歪楼：中秋节找人加班，三倍工资。第一次听说纯化水每年做再验证的。你咋不每月一次？每年的依据是什么？

       文章来源：来源：蒲公英

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