FDA针对一江苏企业的警告信：FDA特别提到了关于甘油的担忧

2020年1月14日，FDA网站发布一则针对一江苏企业的警告信。该信列出的主要违规行为如下：  

• 每批药品释放之前，未能对其进行适当的实验室测定  

• 没有进行至少一项检验，以进行药品的每个成分的鉴别  

• 未能建立并遵循适当的稳定性检验程序  

• 工艺验证相关问题  

• 设备相关问题  

除此之外，FDA还特别提到了关于甘油的担忧，指出该公司生产的药品含有甘油作为成分。甘油被二甘醇(DEG)污染的事件，已导致全世界发生多种致命的中毒事件。  

警告信翻译如下：  

收信人：  

林力(LinLi)先生/总经理  

淮安纵横生物科技有限公司  

江苏省淮安市沈阳北路615号,223300/中国  

发信办公室：  

药物评估与研究中心|CDER  

10903NewHampshireAvenue  

银泉，马里兰州20993/美国  

警告信320-20-16  

2020年1月9日  

亲爱的李先生：  

2019年7月1日至5日，对你位于淮淮安市沈阳北路615号的淮安纵横生物科技有限公司工厂(FEI3007628845)，美国食品药品监督管理局(FDA)进行了审计。  

对于严重违反当前针对成品药品的良好生产规范(CGMP)规定的情况，本警告信进行了总结。参见21CFR，第210和211部分。  

针对生产、加工、包装或储存，由于你的方法、设施或控制措施不符合CGMP，根据联邦食品、药品与化妆品法(FD＆C)第501(a)(2)(B)条与21U.S.C.351501(a)(2)(B)，你的药品被视为造假。  

你于2019年7月25日对FDA483表格的详细答复。我们已经审阅，并确认收到你的后续信件。  

在我们的审计过程中，调查人员发现了具体的违规行为，包括但不限于以下行为。  

1.每批药品释放之前，你的公司未能对其进行适当的实验室测定，以确定是否符合药品最终质量标准，包括每种活性成分的鉴别和规格(21CFR211.165(a))。  

你的公司合同生产非处方(OTC)(b)(4)药品，包括专门为儿童销售的配方。你释放的药品未经充分检验，包括每种活性成分的鉴别和规格检验。例如，在释放之前，你没有检验药品(b)(4)的标记活性成分(b)(4)。  

释放前，对每批产品进行全面检验，对于确定你生产的药品是否符合适当的规格至关重要。  

在你的回应，你所提供的第三方检测结果，包括两个批次的的含量分析。你还提供了两种药物的最终产品质量标准修订本，以增加对于(b)(4)分析检验要求，以便将来进行释放。  

你的回应不充分。你的检验仅限于含量测定，你没有确定和执行至少一个鉴别检验，以验证药品含有的活性成分。此外，你没有检验产品有效期内的留样，以确定它们是否符合鉴别和含量标准。你的回答也不够充分，因为你没有提供有关检验程序、方法或将要进行的检验的详细说明(例如，鉴别、规格和纯度)的足够信息。  

(部分略)  

2.你的公司没有进行至少一项检验，以进行药品的每个成分的鉴别(21CFR211.84(d)(1))。  

对于进厂原料，你没有进行相关鉴别检验。例如，对于每批活性成分(b)(4)，你的公司不能确保至少进行了一次特定的鉴别检验。  

在你的答复中，你表示已修改了进厂原料的质量标准(例如(b)(4))，以包括鉴定检验。还提供修改后的质量标准的一个例子，以及第三方实验室检验报告的一个例子。  

你的回应不充分。你没有指定并执行至少一项检验，来验证用于制造药品的所有成分的鉴别。此外，你没有检验用于制造药品的活性成分的留样，以确定它们是否符合确定的质量标准。  

(部分略)  

3.你的公司未能建立并遵循适当的书面检验程序，该程序旨在评估药品的稳定性特征，并无法使用稳定性检验的结果，来确定适当的存储条件和有效期(21CFR211.166(a))。  

你的公司没有足够的稳定性检验程序，来证明你的药品在其标记的有效期内仍然可以接受。你的公司没有足够的稳定性数据，来支持指定的最长36个月的有效期。  

在回应中，你承诺修改稳定性程序，包括将新药物样品的加速稳定性研究从三个月延长至六个月，要求药品具有36个月的实时稳定性，并在适当的湿度和湿度下进行稳定性研究。  

你的回应不充分。当你在回应中声明，你拥有针对另一个市场的相同药品配方的实时稳定性数据，但你并未提供此声明的支持数据。此外，对于其他药品配方，你没有提供数据来证明你的药品在其长达36个月的标签有效期内仍然可以接受。  

(部分略)  

4.你的公司未建立适当的生产和过程控制书面程序，以确保你生产的药品满足相关鉴别、规格、质量和纯度要求(21CFR211.100(a))。  

你的公司未能充分验证药品的制造过程。你仅对一种药品执行了工艺验证；但是，你会制造出多种药品，他们具有不同配方和多种活性药物成分。在审计过程中，你提供了此操作的理由，并指出每种活性成分的化学性质均相似；在实际生产过程中，你对制剂进行了检验，并且药品均符合规范。但是，你配方中的活性成分之一是(b)(4)，你无法按上述详细说明在成品批次中进行检验。  

在你的答复中，你承诺对一种药品执行工艺验证。你的回应不充分。你没有为每种药物产品提供足够的工艺性能确认(PPQ)方案或研究。  

工艺验证会评估：整个工艺生命周期中设计的合理性和工艺的控制状态。制造过程的每个重要阶段都必须进行适当设计，并确保原材料输入，中间体和成品药品的质量。工艺验证研究将确定是否已建立初始控制状态。  

产品商业上市之前，必须进行成功的工艺验证。此后，有必要对过程性能和产品质量进行持续的监督，以确保你在整个产品生命周期中保持稳定的制造运营。请参阅FDA的指导文件“工艺验证：一般原则和实践”，以获取FDA认为工艺验证的适当要素的一般原则和方法，网址为http://www.fda.gov/media/71021/download。  

(部分略)  

5.你的公司未在制造、加工、包装或保存药品的过程中使用设计合理、尺寸适当且位置合适的设备，以便实现其预期用途，以及进行清洁和维护的操作(21CFR211.63)。  

你尚未确定对(b)(4)进行了适当的设计、控制、维护和监控，以确保其始终能够稳定地生产产品。例如，你的设备验证和常规监测都没有包括所必需的检测。  

在答复中，你指出已将相关监测和检验频率修改为每月两次，并提供了执行这些检验的第三方实验室的检验报告。  

你的回应不充分。你没有提供数据，来证明你的系统能够以可再现的方式生产产品，以确保该产品始终符合USP专论和适当的微生物规范。此外，你没有进行风险评估，来确定不合格时对你生产的药品的潜在影响。  

(部分略)  

关于甘油的担忧  

你生产的药品含有甘油作为成分。甘油被二甘醇(DEG)污染的事件，已导致全世界发生多种致命的中毒事件。  

请参阅FDA的指导文件《甘油对二甘醇的检验》，以帮助你在分发用于药品的甘油时满足CGMP要求，包括https://www.fda.gov/media上的DEG检验和供应链完整性建议。/71029/下载。  

(部分略)  

FDA于2019年11月8日将你的公司置于ImportAlert66-40上。  

在你完全纠正所有违规行为并且我们确认你遵守CGMP之前，FDA可能会拒绝批准将你的公司列为药品生产商的任何新药申请或补充申请。  

如果不纠正这些违规行为，也可能导致FDA继续拒绝你公司相关物品入境美国。基于FD＆C法案(3USC381(a)(3))，该授权下的物品可能会被拒绝入境，因为其制造中使用的方法和控制不符合CGMP。  

收到这封信后，请在15个工作日内以书面形式答复该办公室。说明自我们审计以来您所做的事情，以纠正您的违规行为并防止其再次发生。如果您无法在15个工作日内完成纠正措施，请说明延迟原因和完成时间表。  

将你的电子回复发送至CDER-OC-OMO-Communications@fda.hhs.gov或将你的回复邮寄至：  

PhilipKreiter  

美国食品和药物管理局  

合规官白橡木大楼51，新罕布什尔州4235室10903室  

银泉，马里兰州20993美国  

原文链接  

WARNINGLETTER-HuaianZonghengBio-TechCo.,Ltd  

MARCS-CMS590789—JANUARY09,2020  

https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/huaian-zongheng-bio-tech-co-ltd-590789-01092020  

       文章来源： 蒲公英

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