制药企业该如何进行清洁验证和清洁确认？

确认
确认是清洁验证的一部分，它包括常见的设备确认和工艺确认。在清洁验证中，为确保验证达到预期目的，设备确认主要是对清洁工艺中使用的设备进行确认（或确证），例如CIP 模块和自动清洗机。对于刷洗、擦洗等全手工清洗操作，则不需要进行设备确认。此外，设计和开发阶段的设计确认是另一种的确认活动。
 
本节重点是讨论工艺确认活动，工艺确认指按照设计方案完成的用以证明清洁工艺一致性的所有活动。传统的清洁验证注重证明清洁工艺的有效性和一致性。但是在制药工业领域最引入生命周期方法提出了更加全面的观点，它将确认活动视作整个验证中的一个阶段。生命周期的验证方法还包括前期设计、开发活动和验证的持续维护（持续控制）。
 
本节内容包括清洁验证方案要素和验证方案中关键点，包括验证次数、验证中的模拟污物、最差工艺条件和验证期间设备/产品处置。此外，还包括产品和生产设备的分组方法、清洁保持时间研究要点以及对“清洁效果确认”文件的讨论。
 
验证方案要素
清洁验证方案要素与工艺验证方案相似。为便于表述，特定公司的清洁验证方案通常采用与工艺验证方案相同的模板（适当时），一般包括（但不限于）验证目的、验证设计/策略、验证范围、职责、适用产品和设备、清洁程序和相关文件、可接受标准、人员培训和最终验证报告的要求。清洁验证方案中关键要素包括允许残留限值、取样程序和分析方法。
 
有两种方法可用于组织和编写验证文件，常见的方法是引用其他文件相关要素的详细内容。例如，将擦拭取样布点写在验证方案中，而取样点的选择依据在另一个文件中，则可以在验证方案中引用该文件的相应内容。由于方案中只需要详细说明项目需完成的操作，相关支持信息引用即可，这种编写方法可以使方案更加流畅。另一种方法是将方案特定要素的所有相关信息全部描述清晰，验证方案执行者可直接获取明确的信息。企业应当根据自身的知识管理系统选择适当的方法。
 
验证关键点
清洁验证方案应在清洁工艺设计和开发后起草和批准，并在获得批准后实施。在某些情况下（如操作高度复杂或方案执行者首次实施的活动），可以先模拟实施验证方案。在模拟验证中发现的任何问题均可在实际验证实施前纠正。这种模拟有助于提高正式验证的一次成功率。
 
下面对验证中的关键点进行讨论（残留限值、分析方法和取样程序在其他章节讨论）
 
验证次数
传统的清洁验证要求评价连续三次清洗活动。“连续”意味着没有充分理由，必须连续完成相同的清洁工艺，不得中断。例如产品A清洗验证实施过程中不可以穿插生产和清洗产品B。
 
基于验证生命周期方法以及其他几个法规如2011年美国FDA颁布工艺验证指南，提出一种新的验证方法。基于对清洁工艺的充分理解、设计和开发阶段记录和足够相似清洗工艺的的数据，该方法提供了确定需要完成的验证次数的依据（9,10）。清洁验证次数可少于三次，也有可能多于三次。应该认识到，虽然FDA新的工艺验证指南并不涵盖清洁验证，但是指南中的一些原则可用于清洁工艺的验证。
 
模拟污染
通常情况下，清洁验证需要在产品商业规模生产时进行。还有种方法是在启动清洁工艺时采用“模拟污染”或者“人造污染”模拟所生产产品在商业生产设备上的特性和状态。使用这种方法时，必须提供“模拟污染”的依据，并说明它如何模拟“实际”生产状态。常见的原因是采取模拟污染的方式可以完成三次连续的清洁验证活动，而无需生产三批次商业规模产品。应将“模拟污染”（一个过程）同“模拟污物”（也称作污物替代物）区分开来，模拟污物是一个产品，用来模拟生产中真实污物的理化性质。
 
最差工艺条件
在设计传统的清洁验证方案时已经考虑到需在最差工艺条件下完成三次验证，评价最差工艺条件的原则应包含或引用在验证方案中。例如，最差工艺条件可包括最长的生产后保持时间、阶段性生产中最大批量或者最长运行时间、最短的手工清洗时间、最低的手工清洗用水温度和最差的CIP模块循环回路。
 
由于自动清洁工艺中温度、清洁剂浓度、流速和工艺步骤运行时间等参数一般控制在一个狭窄的范围内，所以采用参数的上下限进行清洁工艺挑战验证是不合适的。清洁工艺开发研究时，可以通过挑战规定范围内极限值或者超出范围的参数来证明所建立清洁工艺的耐用性。
 
有多种方法可用来确定最差清洁条件，一种方法是在每一清洁验证批次均采用最差清洁参数。另一种方法是在清洁工艺设计和开发过程时针对一个特定最差条件进行研究，这样开发的清洁工艺已经涵盖了最差条件。这种设计和开发研究中获取的数据有助于减少采用最差条件的验证批次。
 
另一类的最差条件是在阶段性生产后进行清洁验证，批次之间不进行清洁或者仅进行“小清洁”（例如固体生产时真空吸尘或者液体生产时的水冲洗）。在这种情况下，最多连续生产批次即为最差条件，因此验证方案应考虑阶段性生产时最多批次的影响。
 
采用这一方法，安排具有相同批次的三个连续阶段性生产并不可行。一个解决办法是在生产指定批次（可代表最小阶段性生产批次）后进行清洁验证。如连续生产批次超过该指定数量，则应对更长的连续生产批次进行清洁验证。然后对比分析前后两次验证数据是否一致，是否需要额外的验证来延长阶段性生产批次。
 
第三类方法在设计和开发阶段对阶段性生产批次进行研究。如果有实验数据和原理能够证明阶段性生产批次不影响清洁难易程度，清洁验证过程中就可以任意选择阶段性生产批次进行验证。
 
验证期间产品和设备的处置
一个清洁工艺通常只影响已清洁设备中生产的下一个产品，因此，按照验证方案执行后，可按照产品放行程序对所生产产品进行放行。产品的放行与生产后的清洁过程数据无关，清洁过程所获得数据可用于已清洁设备的放行。
 
清洁验证中，清洁后的生产设备有多种处置方法。一种方法在确定本批次清洁验证数据符合要求（包括符合所有残留限度）前该设备不得放行使用，设备放行后方可用于该产品或其他产品的生产。
 
另一种方法是在符合公司风险控制程序的前提下放行设备，用于生产下一产品。但该产品需等到该批次清洁验证数据符合要求（包括符合所有残留限度）后放行。如果该批次清洁验证不符合要求，那么作为该“不符合”调查的一部分，应评估其对该产品的影响。调查的结果将决定该产品能否放行。
 
如果一条生产线中的不同设备需单独进行清洁验证，那么每一设备都可以基于特定批次清洁验证数据放行使用，无需等待所有设备均验证成功。
 
分组/分类的方法
分组法是综合考虑所有产品/设备后对其进行分组，选取组内代表性的产品/设备来替代整组进行验证的策略。用来作为代表的产品或者设备通常是组内最难清洗的。分组法也被称为矩阵法、分类法或交叉法，它是一种运用风险分析的方法在清洗验证中选择最合理的验证目标的方法。分组的原则是划分为一组的产品和设备必须采用同一清洗工艺。运用产品和设备分组的方法可以在简化清洁验证程序的同时又获得足够有效的数据来支持所验证的程序、工艺步骤和设备达到预期。特定工厂或企业的分组方案应当在一个精心设计的验证计划/验证主计划中予以明确或引用 (例如索引至一个关于工厂清洗验证原则的文件)。
 
产品分组
可以将在同一或者等同设备上生产，同时清洁工艺又相同的产品定义为一组。组内产品相对可清洁性有多种方法来评价。活性成分、辅料和/或降解产物的特性都会影响相对可清洁性。例如可选择API在清洁溶液中最难溶解的产品，进行相对可清洁性的评估。在使用溶剂清洗合成的小分子API或者清洗水溶性配方的制剂时，这种方法比较适用。此外，如果固体制剂产品中辅料部分（赋形剂）对清洁难易程度具有相同影响时，也可以采用这一方法。
 
另一种方法是通过实验室研究确定相对可清洁性，采用材质试样或设备小部件表面，评估可清洗性，由于不锈钢设备在制药行业广泛使用，一般选择不锈钢材质的部件进行研究。材质试样的表面粗糙度应该与生产设备表面相似或者更加粗糙（作为最差条件）。根据实验室研究结果，确定每一产品的相对可清洁性，通常采用推荐的清洁工艺参数确定哪个产品清洁耗时最长。此外，产品的生物活性和临床药理活性也应该作为代表性产品选择的依据。
 
产品分组的另一个方法是引入一种最差条件产品替代物。通常，用作替代品的物质是人工创造出的（可能不是商业产品），它比组内其他产品更难清洁。这种方法的一个优点是可以保证组内最差产品的延续性（如选择上市产品，存在停产的可能)，另一个优点是可以降低引入新的最差产品时重新验证的可能。
 
采用代表性产品（最差条件产品）进行确认。最差条件产品的最低可接受残留限值可作为组内所有产品最严格的可接受标准。代表性产品（最差条件产品）清洁验证的成功同样意味着组内其他产品的清洁工艺已验证合格。但基于风险评估(包括质量风险和商业风险)，一种方法是组内的其他产品都进行一批次清洁确认；另一种方法是同时选择组内最难清洁产品和允许残留限值最低的产品进行验证。
 
设备分组
设备分组要求组内设备相似，并且清洁工艺相同。在清洁验证中，设备分组是一种将需清洁验证的设备合理分组，避免多余测试的有效方法。分组策略是以设备设计、操作模式和可清洁性的“等同”或“相似”为基础的。判定设备是否“等同”或“相似”，需要对设备确认进行评估，如果设备确认的差异不影响清洁工艺，在可判定两个设备在清洁方面是等同的。法规如美国FDA 颁布的SUPAC指南（药品放大和批准后变更指南）有助于“等同性”判定（11）。
 
一旦将设备划分到指定组，就可以对这个组的验证要求进行定义。当组内设备均等同时，组内等同设备的任意组合进行验证。假如有足够的证据证明组内设备等同，就没有必要对组内每个设备进行验证。当组内设备相似时，可以选择最难清洁或者通过交叉法选择。例如大小相同，但内部隔板数量较多、结构复杂的罐子就是最难清洁设备；大小不同的设备，最大和最小两个规格（两个极端）均作为最难清洁设备（除非最大和最小中有一个可以作为最差条件）。如没有最差条件设备或者没有采用交叉法确定代表性设备，可以选择组内任一设备进行验证，组内其他设备（非最差条件）完成清洁确认即可（也许只需进行一个批次)。
 
容器、小部件以及较小设备等小设备分组时，也可以采用设备分组的方法评价和验证这些部件的清洁工艺。分组时可以通过对比小设备的复杂性、尺寸和功能，来选择最难清洁的部件。
 
组内引入新产品或设备
向已验证过的组内引入新产品，需使用与最初确定最难清洁产品时相同的科学风险评估过程进行评估，例如评估产品在清洁溶液内的溶解性、进行实验室材质试样研究和/或者其它的清洁工艺研究。假如每新增一个产品都进行实验室测试应采用适当的对照，如前最差条件产品进行研究。通过比较新产品和组内产品的相对可清洁性来确定引入新产品的验证需求。而新产品与前最差条件产品的相对可清洁性，以及组内产品最低允许残留限值的变化都决定着验证要求。基于书面的风险评估，组内新增较容易清洁品种一般只需要在实验室和/或中试放大研究时确认其容易清洁或进行一批次清洗确认即可；组内引入更难清洁品种则需要对新最差条件品种进行清洁验证。
 
基于风险的考虑，组内新增等同的设备时，可确认新旧设备是等效的，或者需要额外进行一个批次清洗确认即可。当组内引入相似的生产设备，需要评价新设备是否形成最差条件或新的交叉法极端条件，如果不是，则应特别注意新设备第一次商业生产后的清洁后效果确认，确认清洗工艺有效；如果形成新的最差条件或交叉法极端条件，新设备需按照原先最差条件或交叉法极端条件设备的验证要求重新完成清洁验证。
 
“清洁效果确认”文件
在本技术报告中，“清洁效果确认”是指用来证明生产设备经一次清洁操作后可以用于后续生产的文件。对于“清洁效果确认”，不同企业用语各不相同。清洁效果确认适用于如临床样品生产后的清洁，或者出现偏差（如超出了规定的生产后保持时间）影响了清洁工艺验证状态。
 
除了清洁效果确认针对一次性清洁活动，清洁效果确认的记录与清洁验证相似。从合规的角度来看，清洁效果确认数据只用于证明一次的清洁效果符合要求（尽管从科学角度来说数据可暗示重复清洁能够得到相似效果）。另一个区别是由于清洁效果确认通常是针对一次单独的清洁活动，在进行清洁活动前可能只进行了有限的清洁设计和开发。一种方法是建立一个清洁SOP和一个清洁效果确认方案。另一种方法是在一个SOP中明确规定清洁效果确认活动的各项要求，并在批准的表格中记录所进行的活动、取样点位置等。需要指出的是，将三个批次清洁效果确认看做“清洁验证”是不合适的，尤其是在缺少适当设计和开发工作的前提下。

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