BFS无菌灌装工艺特点及其优缺点

无菌药品的生产历来是要求最严格、风险最高的制药项目，也是实施《药品生产质量管理规范》（2010版）的重点和难点。《中华人民共和国药典》（2010版）在附录XVⅡ灭菌法中规定“一般热不稳定性物品的F0值≥8”。

许多制药企业对不能实现最终灭菌的无菌产品面临着是改变生产工艺还是放弃生产的“两难选择”。《药品生产质量管理规范》（2010版）附录1 “无菌药品”中新增加了《吹灌封无菌灌装技术》一章，为无菌药品生产，特别是非最终灭菌的无菌药品生产提供了先进的生产工艺和相应的法规依据。

吹、灌、封（Blow/Fill/Seal）“三合一”无菌灌装工艺（以下简称BFS工艺）的出现，应以1962年德国工程师Gerhard Hansen发明的BFS机器为标志。BFS机器可以在计算机程序控制下完成所有物料管线的CIP/SIP（在线清洗/在线灭菌），使制瓶、灌装、封口3种工艺过程均在A级风淋保护下的同一无菌环境中完成。

整个生产控制过程由计算机程序按预定的程序完成，工艺过程中可能出现的风险（环境、温度、压差等因素）都由计算机控制系统按设定的参数进行全过程监控，整个生产过程的各项参数完整地储存在计算机中，可随时查阅，但不可更改，这是目前无菌保障能力最强的灌装工艺。

BFS无菌灌装工艺流程如图1所示，其优势有：
图片（1）BFS设备按照“黑白分区”的原则设计、安装，整个生产过程由计算机程序控制完成，工艺参数稳定可靠，设备的灌装区在A级层流保护下，生产期间的灌装间无操作人员，生产过程不存在污染源；与物料接触的所有工艺管线（包括配制系统）均可实现CIP/SIP，吹、灌、封工位有A级风淋室保护，产品在灌装间外冲裁，产品输送通道一端在A级层流区，一端在普通生产区，有不小于40Pa的压差保护，整个工艺过程有很强的无菌保障能力。
（2）BFS设备在无菌状态下自制容器，无需对容器进行清洗和灭菌，节约工艺用水和能源。
（3）BFS设备采用模块化设计，一台设备就像一个小工厂，可自动完成吹、灌、封全部工艺过程及监控，设备占地面积小，生产过程能耗少，所以BFS无菌灌装工艺的综合生产成本并不比传统无菌灌装工艺高，但产品质量和综合经济效益要大大高于传统的无菌灌装工艺。
（4）BFS设备可根据工艺需要使用PP/PE2种材料，塑料容器生产的综合成本低，产品技术含量和附加值高。
（5）BFS设备可在计算机程序控制下自动完成CIP/SIP，并有可靠的重现性，结果安全可靠。
（6）BFS设备可实现无菌灌装，不需高温灭菌，产品质量稳定，只要更换不同的模具就可适用多种形式的无菌产品灌装和多种无菌容器的生产。
（7）BFS设备的灌装机会在产品灌装的同时，在瓶颈处形成“鲁尔接口”结构，“鲁尔接口”可以和注射器紧密连接，抽取溶液时外部空气不会进入容器内，产品可实现无菌生产、 无菌使用，安全性能好。塑料包装废弃物易处理，不会对环境造成污染。BFS无菌灌装工艺有近50年的历史，由于在生产和使用过程中的无菌保障能力强等优势，BFS无菌灌装工艺替代洗、灌、封、灭菌的玻璃安瓿生产工艺和玻璃瓶大输液生产工艺已成为一种趋势。柔性包装的无菌产品在战备和救灾等特殊领域更具不可替代的优势。

传统无菌灌装的缺陷
在传统的无菌灌装工艺中，由于设备不能真正实现CIP/SIP，特别是设备的关键组件要在使用前进行人工组装、调试，因此会对设备和无菌环境造成污染。容器和组件都是外购的，要分别进行清洗、消毒，然后再组合在一起，每一环节都存在污染的风险，无法达到整个工艺过程都得到无菌保证的要求。实际生产过程也证实了传统无菌灌装的缺陷，如小容量玻璃安瓿的洗、灌、封、灭菌工艺就有以下缺陷：
（1）外购玻璃安瓿需要建造较大的内包材库房，洗、灌、封、灭菌及后处理设备多，组成的生产线长，占用厂房面积大，基础建设成本高；洁净生产区面积大，区域划分复杂，控制和检测难度大；洗瓶工序用水多，容器、成品需2次灭菌，能源消耗大；操作岗位多，管理风险大；产品易破碎，包装、运输成本都很高。传统无菌灌装工艺的综合成本要高于BFS无菌灌装工艺。
（2）火焰热熔封口，冷却时安瓿内会产生负压，使用时会有大量的细玻璃屑在负压的作用下进入药液中，使产品在使用时受到污染，不溶性微粒会对使用者造成潜在的危害，产品在使用过程中存在风险；锋利的玻璃安瓿断口也会对操作者造成伤害。
（3）高温灭菌过程会改变一些药品的有效成分，同时产生“新物质”，造成药害事件，有些产品受原料和工艺限制不能实现高温灭菌，不符合无菌药品生产工艺的要求，“流通蒸汽灭菌” 本身就是一个很大的风险过程。
（4）设备及工艺管线，特别是除菌过滤后的设备组件及输送管线不能实现CIP/SIP，灌装前设备的组件需进行人工组装、调试，灌装区内需要人员操作，不可控因素多，无菌保障能力差；废弃物不可降解会对环境造成污染，达不到使用者安全、操作者安全、环境安全的要求。

冻干工艺的缺陷
 许多产品因不耐热，不能实现最终灭菌，只好选择冻干工艺。BFS无菌灌装工艺和冻干工艺都是非最终灭菌工艺。通过生产过程的无菌保障能力、生产效率和生产效益的对比，可以看出BFS无菌灌装工艺同冻干工艺相比，有很大的产品安全性和无法比拟的工艺优越性。冻干工艺的基本过程：西林瓶和胶塞清洗灭菌→产品灌装→半加塞→进冻干机长时间冷冻升华、压塞→出冻干机→轧铝盖→贴标包装。
冻干产品的生产需外购西林瓶、胶塞、铝盖，需较大面积的库房进行存放；冻干工艺过程设备多、高等级的洁净厂房占用面积大，要求高 控制难、投资大；冻干工艺路线长，生产过程不能实现无人操作，产品无法进行有效地检漏，无法检测出不溶性微粒；环节多、风险大；生产周期长、成本高、产量低，经济效益差。

BFS无菌灌装工艺的应用
BFS工艺更适合热敏类药物、生化制剂、疫苗等产品的生产。在生产过程中，独特的模具设计使得安瓿的成型和冷却过程几乎是同时完成的，产品的温度虽在灌装开始时略有上升，但不足以影响药物的质量。

       文章来源：允咨GMP制药技术

       本网站刊载的所有内容，包括文字、图片、音频、视频、软件等，如非标注为“原创”，则相关版权归原作者所有，如原作者不愿意在本网站刊登相关内容，请及时通知本站，我们将第一时间予以删除。

曜分享

分享精彩资讯