FDA 调查醋酸格拉替雷仿制药自动注射器问题

醋酸格拉替雷仿制药出现的自动注射器问题说明了美国 FDA 对组合产品的审评和监管可能存在问题。

醋酸格拉替雷（Glatiramer acetate ，GA）是由四种氨基酸合成肽段共聚物混合物，是一种复杂药品。其品牌产品 Teva 的 Copaxone 于 1996 年获批，用于复发性多发性硬化症（MS）的治疗，是 Teva 的最畅销产品。由于该药的复杂性，市场上仅有两个仿制产品，一个在 2015 年获批（Sandoz 公司），另一个在 2017 年获批（Mylan 公司）。

关于醋酸格拉替雷的分析研究和 FDA 对其首个仿制药的科学讨论，请查阅【识林案例解析：醋酸格拉替雷的分析研究案例】和【识林资讯：FDA批准首个Copaxone仿制药，引发的科学热议 2015/07/13】
但自 2015 年和 2017 年仿制药获批以来的上市后监测显示，针头弯曲和注射器故障问题越来越多，但问题的确切原因尚不清楚。FDA 药品审评与研究中心（CDER）仿制药办公室（OGD）临床安全监测主任 Howard Chazin 表示，一种猜测是，“患者在不兼容的器械中使用不同的预装注射器，从而发生这种情况。”

但 Chazin 表示，更广泛地来讲，FDA 正在试图处理一个跨越多中心的问题：CDER 和器械与放射健康中心（CDRH）各负责复杂产品审评的部分内容，这可能会导致延迟和分歧。“这是一种无法预料的情况，即，分别批准药物和器械，然后将它们重新组合供患者使用。”申办人不仅需要证明仿制药与参照药物等效，而且还需要证明仿制器械与参照递送器械等效。FDA 允许仿制产品与参照产品之间存在一些差异，但不能保证这些差异不会影响患者安全。

Chazin 表示，OGD 官员正在与 CDRH 合作，以确保他们了解 Copaxone 仿制产品自动注射器问题，并在必要时制定风险降低计划。他表示，“我们正在与 CDRH 的同事交谈，让他们更了解存在的问题，举行内部会议并制定计划，看看这是否只是一个孤立事件，如果存在更广泛的交叉沟通问题，我们需要主动关注这类问题。我们正尝试打开 CDER 和 CDRH 之间的对话渠道，以提高两个中心对这种情况正在我们的数据库中发生的认识，并尝试解决这些组合产品问题。”

FDA 表示，当出现可能与器械错误或故障相关的复杂仿制药问题时，OGD 会与 CDER 上市后安全人员“定期联系并协同工作。”

申办人和患者尚未意识到这些问题
Chazin 表示，随着药物及其仿制药变得更加复杂，差异开始在上市后安全报告中出现。“并不是患者不喜欢吸入器或注射器，他们报告的是器械故障。这是重大投诉问题。”但申办人和患者尚未听说过自动注射器问题。
2020 年由 Mylan 公司和辉瑞普强合并而成的 Viatris 公司表示，“FDA 尚未就 Chazin 提到的事件与该公司联系”。公司补充指出，FDA 不良事件报告数据存在局限性，包括“无法核实、重复或不完整的报告。”Sandoz 也表示，“目前没有发现任何问题。”
国家多发性硬化症协会也表示，没有听到任何多发性硬化症患者描述类似的问题。
不良事件投诉数据
根据 FDA 不良事件报告系统（FAERS）数据，从 2018 年开始，这三种产品中的器械和注射器投诉变得更加突出。归类为“器械问题”的不良事件报告从 2017 年的 9 起跃升至 2018 年的 29 起，并且在 2020 年达到了 52 起。
到 2020 年，器械问题投诉占与产品相关的所有 FAERS 问题的 1% 以上，而前七年为 0.62% 或更低。到 2021 年 3 月 31 日，又记录了 30 个器械问题案例，占报告的所有问题的近 2.6%。“针头问题”报告从 2018 年到 2020 年有所增加，尽管 2014 年到 2016 年也有几起报告。“注射器问题”报告没有增加太多，但从 2019 年到 2020 年翻了一番。

*2021年数据截至2021年3月31日
数据来源：FAERS数据库

2018 年专门针对 Sandoz 公司的仿制药 Glatopa 报告的器械问题占所有不良事件报告的 3.5% 以上。2020 年 , 占报告的所有问题的 5.7%。而另一方面，Copaxone 只发现了少数与器械和针头相关的问题，从 2013 年到 2020 年 , 这两项投诉都占了所有案件的不到 0.5%。
但是，FAERS 数据可能包括 FDA 在其调查中必须考虑的错误 , 例如，针对实际上来自一种仿制药的对品牌产品的投诉。
作者：识林-蓝杉

       文章来源：识林

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