核查中心2018年度境外药品GMP观察检查报告

一、观察基本情况2018年核查中心共组织完成境外观察检查82次，包括80家国外药品监管、检查机构及2家香港卫生署开展的检查。涉及企业75家，其中国有企业6家，三资企业9家，民营企业60家。检查品种包括原料药、口服固体制剂、冻干粉针剂、小容量注射剂、生物制品、医药中间体等。主要检查机构包括美国食品药品监督管理局（US FDA）、世界卫生组织（WHO）、欧洲药品管理局（EMA）、欧洲药品质量理事会（EDQM）、德国汉堡健康及消费者保护部（BGV）、巴西卫生监督局（ANVISA）、英国药品与健康产品管理局（MHRA）、意大利药品管理局(AIFA)、俄罗斯联邦药物与规范研究院 (FSI“SID&GP”)、西班牙药品和医疗器械管理局(AEMPS)、斯洛文尼亚药监局和香港卫生署等。检查类别包括批准前检查、跟踪检查和有因检查。

（一）检查品种范围

2018年观察检查共涉及216个产品，包括127个原料药、52个口服固体制剂、18个注射剂、7个生物制品、12个其他产品。在80次国外观察检查中主要涉及原料药的检查共52次，约占全部检查次数的65%；主要涉及注射剂的检查9次，占比12%；主要涉及口服固体制剂的检查10次，占比13%；主要涉及生物制品的检查3次，占比4%；主要涉及其他类型产品的检查6次。香港卫生署检查的主要是制剂产品。

从观察检查情况来看，检查的品种主要是原料药。与2017年相比，检查的原料药品种数由170个增加至216个，同比增长约27%，注射剂及生物制品的检查数量有所下降，占比分别由19%和6%降至8%和3%。

（二）检查品种地域分布

2018年观察检查的企业共涉及浙江等22个省市，其中浙江、江苏、北京、广东、上海等五省市占60%。与上年度相比，浙江省接受境外检查的数量有了大幅增加，由2017年的11次（占比13%）增加至30次（占比37%）。

二、检查发现缺陷问题分析

（一）整体缺陷情况分析

2018年观察检查共记录发现的缺陷项900项，依据我国药品GMP正文章节对缺陷项进行分类，缺陷分布情况如下：

图中“质量控制与质量保证”部分检查发现缺陷的数量最多，约占全部缺陷的33%，其次是“文件管理”，占比约14%。在各类缺陷分布中，“质量控制与质量保证”、“文件管理”、“确认与验证”、“设备”、“生产管理”、 “物料与产品”六个类别的缺陷占了全部缺陷的85.9%。

与2017年相比，“厂房与设施”部分缺陷由第4位下降至第7位，现下降趋势。“生产管理”由第7位升至第5位。

（二）“质量控制与质量保证”类缺陷分析

“质量控制与质量保证”部分提出的缺陷占总缺陷数的32.8%，位居首位，共提出了295条缺陷。出现频次最多的是偏差处理与CAPA，共37次，占质量控制与质量保证类缺陷的12.5%，主要问题与2017年相似。包括：偏差及CAPA管理程序不合理/不完善、未按规定启动偏差调查、偏差分级不合理、偏差调查不充分、CAPA无效、未跟踪措施执行情况、未进行定期回顾、台账控制不合理及偏差数量不合逻辑等。

变更控制的缺陷居于该部分缺陷的第二位，共33次，占质量控制与质量保证类缺陷的11.2%，主要问题包括变更管理程序规定不科学、未基于风险进行变更控制、变更实例评估不足够及措施执行不全面、未执行变更程序等方面。

其他方面（包括实验室计算机化分析仪器的管理、产品质量回顾分析、OOS/OOT结果处理、实验室未遵循控制程序的规定等）的主要问题与往年基本一致。

（三）“文件管理”类缺陷分析

文件管理部分出现的缺陷主要集中在记录完整性和可追溯性、文件完整性、文件的生命周期管理等三个方面。

与2017年相比，文件管理部分的缺陷中，“记录操作”类的缺陷占比有所下降，已不再属于高频出现的缺陷。记录完整性及可追溯性方面的缺陷出现了58次，占比44.8%，居于文件管理类缺陷的首位；文件完整性方面的缺陷出现了27次，占比21.6%。存在的主要问题与往年一致。

（四）“确认与验证”类缺陷分析

在确认与验证方面，主要缺陷包括四类：验证的科学性、验证管理、验证有效性和计算机化系统的验证。

验证科学性方面的缺陷主要包括：

（1）未对关键参数或功能进行验证或确认，或者验证确认方法不合理，如验证没有考虑干燥时间、温度等干燥参数，环境监测取样点不能代表最差情况，培养室温度分布研究只进行了空载试验等；

（2）验证与确认相关风险评估不足。

验证管理方面的缺陷主要包括验证相关管理文件规定不合理（如再验证周期等）、部分验证或确认遗漏。

验证有效性方面的缺陷主要是验证对实际生产操作的指导性不足。

计算机化系统的验证方面存在的问题主要包括未进行计算机系统验证、计算机化系统验证未纳入验证主计划、验证内容缺失等。

（五）“设备”类缺陷分析

设备部分的缺陷居于第四位，共87项。主要问题包括设备的使用与清洁、维护与维修、校准、设计选型安装改造、计算机化系统管理等五个方面，占设备部分全部缺陷项的81.6%。

使用与清洁方面的问题较为突出，占比32.2%。主要体现在：

（1）设备清洁问题，存在污染和交叉污染风险。如清洗程序描述不够详细、清洁不及时、已清洁的设备仍有残留污染等；

（2）状态标识缺少或错误；

（3）缺少设备与使用日志。

维护与维修方面的缺陷包括现场设备状态不好、维护频率制定不科学、缺少维护保养措施规定。

校准方面的缺陷主要包括部分设备未校准、超校准量程范围使用、校验标签不清晰、校准证书可追溯性差等。

设计选型安装改造方面的问题包括：前期设计功能缺失或不合理，如培养箱无报警系统等。

计算机化系统的缺陷主要包括时间未锁定、缺少审计追踪功能和密码控制措施不完善等。

（六）“生产管理”类缺陷分析

“生产管理”部分出现的缺陷共78项，占缺陷总数的8.7%，主要包括防止污染与交叉污染、生产操作、混批管理三个主要方面。

防止污染和交叉污染方面出现的缺陷数最多，约占生产管理部分缺陷的43.6%，主要表现在（1）生产现场存在污染的风险点，如产品转运保护、现场存在残留污染物等；（2）设备设施问题，如投料口设计、共用设备等。

其次是生产操作方面，主要表现在操作规程不合理或操作与规定不一致。

混批管理的主要问题包括混批验证项目缺失、混批批号管理、零头混批管理等。

（七）“物料与产品”类缺陷分析

“物料与产品”部分出现的缺陷共77条。此部分出现的缺陷项集中在物料与产品标识、供应商管理、物料流程管理、不合格和退货药品的管理等四个方面，占该部分缺陷的80%。

物料与产品标识部分的缺陷主要体现在标识缺失、标识信息不全及标识信息错误等方面。

供应商管理部分的问题相对集中，主要包括：

（1）供应商审计管理不足；

（2）质量协议信息不全，签署时间滞后。

与2017年相比，物料与产品方面涉及放行管理、物料与产品标准的合规性的缺陷呈下降趋势。

       文章来源：允咨GMP制药技术培训

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