质量控制类【问题解答】一

分析仪器管理

Q 20：新购买的，例如液相色谱仪，厂家做了IQ和OQ，公司内部还有没有必要再进行一次PQ？我们的想法是，厂家进行了OQ，OQ内容包括了泵的验证，进样器验证，柱温箱验证，检测器验证，我们自己是不是不需要再进行PQ了？

解答：

需要，PQ是针对本公司产品的确认，是证明仪器符合用户具体需求的过程，这个阶段除了OQ测试项，也要考虑实际药品测试。使用新仪器运行一次药品检测，选择最挑战的方法进行测试。

理由：

根据USP1058《分析仪器确认》规定，C类仪器需要进行安装确认，运行确认和专门的性能确认。

参考：

USP1058《分析仪器确认》

Q 19：QC的检验仪器如红外，紫外，溶出度仪等，在完成安装运行确认后，应该进行性能确认，如果外部对仪器进行计量了，还需要做性能确认吗？也就是外部计量可以替代性能确认吗？

解答：

不可以

理由：

根据USP1058《分析仪器确认》规定，红外，紫外，溶出度仪等属于C类仪器，此类仪器需要安装确认，运行确认和专门的性能确认，外部计量不能替代性能确认。需要指出的是仪器类别的划分及其适应的确认、校验及维护的程度应由实验室根据仪器的使用需求确定，可以将分类的原则及所需确认级别在仪器管理的标准程序中描述。

参考：

USP

Q 18：天平、pH计、电导率仪、水分滴定义、旋光仪等设备需要装在线打印装置吗？

解答：

法规没有强制性要求，但是为了保证数据可靠性，建议安装，这也是数据可靠性未来发展趋势的要求。

理由：

在一些官方审计检查过程中经常会有这方面的缺陷项提出。

参考：

PDA80 制药实验室数据完整性管理体系

Q 17：实验室计算机化系统需要再验证吗？如控制液相色谱的工作站等。

解答：

需要。

理由：

通过再验证确认其生命周期内始终保持验证状态，满足用户需求。而且根据风险程度，风险越高再验证周期越短。

参考：

N/A

Q 16：QC保存菌种或是标准品的冰箱，验证时是否需要做开门和恢复测试？

解答：

需要。

理由：

开门测试主要考察两个参数，开门至温度超出控制标准的时间以及关门后恢复到规定范围的时间，并且测试结果需要在设备操作规程中作出管理规定，在日常操作过程中应注意开门时间，防止开门时间过长引起超标报警，另一方面，如果停电或断电时间过长应采取必要的措施。

参考：

N/A

Q 15：马义岭老师课件中对于仪器分类的6个问题的依据是什么？为什么旧版本的问题是9个新版本是6个？

解答：

仪器分类的依据来自美国药典论坛PF 38（1）关于通则1058的刺激因素文章。

在培训课件中列出了分析仪器影响性评估的6个问题：

1、 仪器或仪器产生的数据是否直接影响所做出的关于物料或产品质量（功效、特性、安全、纯度、质量）的决策？

2、 该仪器是否具有测量性能？

3、 该仪器在购买后是否进行用户校准？

4、 仪器是否测量数值或提供计算用数据？

5、 该仪器是否控制物理参数(如温度、压力、流速等）？

6、 是否具有一个单独的计算机用以控制仪器或者数据采集？

这是由于旧版本的9个问题包括了仪器维护和校准的判断，这部分内容企业都建立了相应维护和校准管理的规程和计划，因此对新版本进行了优化为6个问题。

理由：

旧版本包含9个问题，这9个问题包括了仪器的日常维护和周期校准的内容，现在各生产企业都有各自的仪器维护和校准的管理程序及相应记录，因此对原来的9个问题进行了优化，简化为现在的6个问题。

参考：

USP论坛PF38（1）STIMULI TO THE REVISION PROCESS

Q 14：生产中使用的kg级的台秤和地秤目前规定每天要做日检（用标准砝码做一个点） 每月要做月检（用标准砝码做小中大三个点）， 每年还要邀请外部单位做校验，但GMP要求里面只提到了需要使用校验过的设备，我的理解每年的校验是必须的，而日检和月检可以根据风险大小来调整自检频率，这样理解对吗？ 各位有没有看到过什么指导原则规定台秤和地秤的自检（非校验）频率？

解答：

2010年版药品GMP指南中指出：校准工作分为周期性校准和日常校准检查。校准周期分为两种情况，一是国家规定的强检仪器按国标进行周期性校准，二是非国家强检的仪器设备企业应自行制定校准周期。

日常校准检查是针对生产工艺过程中关键测量设备而做的校准复核，该执行过程要求方便、可行，可在每天使用前用计量标准器具予以复核检査，同时企业应该制定日常校准检查的可接受允差。

理由：

美国药典第1251章规定为减少天平的准确度随时间的漂移对称量准确度的影响，分析天平应每天用标准砝码进行日检，即每天第一次称量前，分析师称量标准砝码，检查称量值是否在已制定的限度内。通常根据天平的称量范围选择两个不同重量标准砝码。

参考：

USPWEIGHING ON AN ANALYTICAL BALANCE

中国GMP2010年版

Q 13：现在做红外光谱仪确认的项目都有什么？ 

解答：

确认项目应根据公司所检产品的性能指标要求，起草符合自己公司要求的确认方案，确认的项目一般包括光谱分辨率，波数准确性和重现性，信噪比，以及相应软件的验证。

理由：

应选取影响红外光谱仪测定结果准确行的项目进行确认，应对计算机软件的数据可靠性进行确认。

参考：

中国GMP指南2010年版

中国药典2015年版<9101药品质量标准分析方法验证指导原则>

Q 12:法规有没有对药品稳定性实验箱的负载情况进行规定，比如装载多少合适呢？ 

解答：

法规中没有对负载数量有具体要求，只要装载不影响箱体内气流的循环并能通过验证能够满足设定的标准要求就可以。

理由：

如果装载产品对温度高求较高的话（譬如需要在规定的时间腔体必须恢复设定温度），这种情况下就需要通过验证来确定最大的装载数量和装载方式。

参考：

N/A

Q 11:IT部门的SOP中的支持文件，例如账号、权限变更必须要经过质量部门签批吗？

解答：

是的。

理由：

这涉及到数据完整性，关系到产品放行，必须由质量部门批准，GMP第151条规定：与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。

参考：

中国GMP2010年版

MHRA GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry January 2015

Q 10:计算机化系统验证可以采用同步验证吗？如色谱系统，要有检验过程才能实现确认,即IQ和OQ结束后，计算机化系统验证和样品的检测同步做，是否可以？可能会存在什么合规风险？

补充：考虑PQ需要带产品进行，我们使用的是药典方法，分析方法确认和PQ同时，或者说分析方法确认的同时另一个序列做了产品的正常检测，样品放行在系统功能验证结论后。这样是否合理？计算机化系统验证应该在哪个阶段开展？新系统是不先做3Q再做计算机化系统验证？  

解答：

分析仪器确认是方法验证或者确认的前提，即仪器确认之后才进行方法确认（参加USP 1058的数据质量金字塔）。如果是新的系统，需要IOPQ完成之后进行方法的验证或者确认，此时分析方法已经建立和优化；如果是旧的系统，再验证周期内的情况下，方法确认的一些标准数据可以用作仪器状态回顾的支持数据，方法验证或者确认的数据不能代替仪器确认过程。计算机化系统在仪器确认阶段进行。

理由：

USP支持软硬件同步验证更具代表性。计算机化系统验证和传统意义上的设备确认可同时进行。复杂分析仪器系统软硬件功能无法分割，OQ、PQ任何一个操作都离不开软件功能和硬件功能。软件是大脑，硬件是受支配的系统，不可分割，整个系统的功能符合性是用户最终的要求。

参考：

USP

Q 9:分析仪器日校用单点法还是多点法，如何判定，是否有这方面的法规可以参考? 

解答：

应根据具体的仪器具体分析。一般来说，分析仪器可以实现多点校准都尽量采用多点校准，但是有的仪器只能单点校准，譬如电导率仪。

理由：

多点校准更具代表性，更能保证检验结果的准确性。

参考：

N/A 

Q 8:高效液相色谱仪之前在中国院检定，周期为2年，近期在其他机构校准，校准周期怎么定？依据什么？ 

解答：

HPLC/GC等仪器的校准周期，应根据本公司实验室检验数量进行制定，国家检定规程上的周期是两年，如果仪器检验数量和使用频次较多，就应该相应缩短检定周期，建议检定周期为每六个月或12个月进行校准。

理由：

检验仪器检验数量较多，使用频率较高会增加仪器的磨损程度和仪器备件的消耗，相应会增加仪器出现偏差的频率，因此应适当缩短校准周期，保证数据可靠性。

对于国家强制校准的设备、仪器、仪表，应由国家执行部门根据国家计量检定规程进行校准。对于非国家强制校准的项目，校准周期和可接受标准应在仪器校准规程中详细规定，并由校准负责人按规定程序执行。对于配置复杂的仪器，应选择仪器的关键参数进行校准，可以为不同的模块或校准点设置不同的校准间隔。通常关键参数来源于仪器验证时对仪器功能和参数的评估。

校准的项目和周期还应考虑以下因素：

l 參可适用的相关标准和法规；

l 仪器的类别；

l 制造商的推荐；

l 相类似的仪器的历史信息和经验。

参考：

中国药品GMP2010版指南

Q 7：纳入GMP管理的气相液相色谱，可否用来检测不属于药品的样品，像保健品和化工品之类的?

解答：

在遵守GMP和数据管理规范的情况下是可以的，关键是应按照GMP的规定做好记录，还要确认在检验这些样品后不会对药品检验结果产生影响。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 6:QC的检测用水能不能用制水机，不用跟车间似的用水系统循环？

解答：

在药典中，针对不同的分析方法规定了不同的实验用水，因此没有对实验用水提出集中统一的规定和要求。以制药实验室中最常用的高效液相色谱（HPLC）为例，国际和国内的法规对于 HPLC 实验用水的要求见下表：

法规	描述和要求
USP	“Reagents”For LC procedures, Pharmacopeia require use of solvents that have been especially purified. Deionized Distilled Water or High Puriy Water is used as a reagent in LC test that requires a high purity.
EP	Water for chromatography. 1095503Deionised water R with a resistivity of not less than 18 MΩ.cm
ASTMD1193	Type I water (filtered by 0.2 µm membrane)
ISO 3696	Grade I water (filtered by 0.2 µm membrane)
GB/T 6682	一级水，且经过 0.2 微米滤膜过滤
综合	应使用一级水（超纯水），具有低有机物浓度和低离子浓度，去除颗粒

因此实验室检测用水不仅需要参考药典对纯化水的要求（一部分分析方法需使用纯化水），而且应充分考虑各类分析方法和试剂对水的规格指标要求，以及通用标准法规对实验室用水

理由：

严格来说，药典中规定的工艺用水是针对生产工艺而设计的，制药 QC 实验室应先明确本实验室所用到的分析方法和检测对象，根据这些试验范围再确认试验用水的 URS，以确保制取的实验室用水可满足质量控制的所有需求。

参考：

USP/EP药典

ASTMD1193-2006 试剂用水标准

ISO3696-1995 分析实验室用水规范和试验方法

GB/T6682-2008 分析实验室用水规格和试验方法

Q 5:新买进组装的层析系统的验证需要做哪些项目？层析柱，蠕动泵，检测仪组成一套层析系统后是不是不需要再对柱子，检测仪这些设备单独做验证？

解答：

这些可以按照一个系统进行验证，整个功能输出是各个部分协作输出的。IOPQ的测试项目可以参考PDA技术报告14。PDA的IOQ功能测试包括：系统完整性（泄露）测试，流速测试，压力测试，温度测试，UV检测器测试，过滤器测试，馏分收集测试，控制系统测试，CIP测试，报警测试，梯度测试，PQ时综合性能考虑实际样品的分离性能。

理由：

N/A

参考：

PDA TR14 层析系统验证

Q 4:类似高效液相更换控制电脑，这种情况需要进行什么操作呢？我们写了一个变更，但是根据这个变更，我们需要进行哪些工作呢？

解答：

首先，要保证电脑中的检测数据的完全备份，所有数据的转移和完整性；其次根据变更控制对新电脑和重装工作站所包含的软件和硬件进行全面的验证和/或确认。

理由：

为确保数据可靠性，应将原电脑中的所有数据进行转移和拷贝；新系统应经过确认。

参考：

中国GMP附录十 <计算机化系统>

Q 3:电子天平每天（每次）使用前必须进行校准吗，规定出自哪里？

解答：

美国药典章规定：分析天平应每天进行日校，即每天第一次称量前，分析师称量标准砝码，检查称量值是否在已制定的限度内。通常根据天平的称量范围选择包含称量范围的两个不同重量的标准砝码进行校准。有内置手动/自动校准功能的，不能完全替代外部性能测试。

理由：

只有经过校准的分析电子天平才能减少天平的准确度随时间的飘移而对称量准确度的影响，从而保证称量结果的准确。

参考：

2010年版 <药品GMP指南>

USPWEIGHING ON AN ANALYTICAL BALANCE

Q 2:研发用的检验仪器哪些需要做验证？

解答：

首先进行SIA评估，按照USP的分析仪器进行分类，根据仪器类别分别相应建立仪器确认和分析方法验证。

理由：

根据系统影响性评估，将研发所用的检验仪器按USP分为A、B、C三类，A 类：简单仪器，无测量功能/校准需求；B 类：需要校准的仪器；C 类：需要确认的仪器。无论是研发还是商业化QC实验室的精密仪器都应该进行3Q确认，验证和确认程度可以参考USP中的规定。

参考：

USP ANALYTICAL INSTRUMENT QUALIFICATION

Q 1:高效液相色谱，气相等仪器是不是每年都要检定？找第三方机构校准行吗？发现好多地方都提供不了检定证书，只能提供校准证书。

解答：

HPLC/GC等仪器属于国家强制检定仪器范畴，需要定期由具有校准资质的外部机构进行校准，具有资质的第三方实验室也是可以的，检定结束后应提供校准结果和可追溯的证书。根据中华人民共和国国家计量检定规程JJG 705-2014规定：仪器的检定周期一般不超过2年，更换重要部件或对仪器性能有影响时，应重新检定。但是每个公司都应建立自己内部的检定规程，根据样品的检验数量和仪器的使用频次，制定适用于自己公司的仪器检定周期。

理由：

中国药品GMP指南（2010年版）中规定，对于国家强制校准的设备、仪器、仪表，应由国家执行部门根据国家计量检定规程进行校准。外部机构如国家权威机构（中国计量研究院，各省市计量院）；国外校准机构（例如瑞士 S G S校准机构，德国D K D 和PTB校准机构）; 或有资质的仪器生产商的实验室等。外部校准要提供有校准结果和有可追溯性的证书。

参考：

中华人民共和国国家计量检定规程JJG 705-2014

中国药品GMP指南，2010年版

       文章来源：允咨GMP制药技术培训

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